Lipider

Question 1

• 95 % triglycerider i dietärt fett
• Enzymer från pancreas och gallsalter (kolesterolderivat) viktiga för upptag
• Enterohepatisk cirkulation där de tas upp igen i distal del i ileum
  
  • LM kan ges för at binda gallsalter vilket gör att de följer med avföring ut, detta noterar lever som producerar gallsalter av kolesterol som då minskar

​Vilket LM fungerar på detta sätt?

Answer 1

Resiner

Question 2

• 95 % triglycerider i dietärt fett
• Enzymer från pancreas och gallsalter (kolesterolderivat) viktiga för upptag
• Efter nedbrytningen till miceller tas fettet upp i enteroceyter och förpackas till kylomikroner (lipoprotein)
  
  • I kärnan på lipoproteiner finns kolesterolestrar och triglycerider (fettlösliga förstås), på ytan finns fosfolipider och fritt kolesterol (polära molekyler)

Apoproteiner som sitter på ytan är viktiga av tre anledningar, vilka?

Answer 2

• Apoproteiner viktiga strukturellt (håller ihop lipoproteinet)
• Kan också vara viktiga co-faktorer till olika enzymer som behövs för att metabolisera lipoproteinerna
• Ligand för receptorer, ex hur lipoproteinet ska elimineras från cirkulation

Question 3

Vad händer med chylomikroner när de skickas ut från enterocyten?

Answer 3

• Kylomikroner (CM), går via lymfa ut i blodbana. I blodbana binder de till LPL (lipoproteinlipas), sitter på endotelet i blodbanan.
  
  • Finns i tre vävnader hjärtmuskel, vanlig tvärstrimmig muskel och fettväv.
• När kylomikroner tömts ut delvis på triglycerider kallas de för chylomikronremnants som kan binda receptorer (LRP1) i lever genom sin ApoE, tas då upp och bryts ner

Question 4

Hur får vi lipoproteiner endogent?

Answer 4

• Lever producerar lipoproteiner, ex VLDL som frisätts i cirkulation och också via LPL töms på innehåll, vilket ger
• IDL som via hepatiskt lipas (HL) töms än mer, vilket ger partiklar som innehåller mest kolesterol – LDL (restpartikel) som kan tas upp genom LDL-R
• HDL bildas också och transporterar kolesterol från vävnad till lever (traditionellt)

Question 5

Vilka tre grupper av lipoproteiner har vi?

Answer 5

• HDL
• LDL
• TRL (triglyceridrika lipoproteiner)
  
  • CM, CMR, VLDL, IDL

Question 6

Vilken princip har vi gällande storleken på lipoproteiner och deras innehåll?

Answer 6

• Principen är att CM är enorma, LDL och HDL (minst) mkt mindre
  
  • De mindre partiklarna har mkt mindre triglycerider och mer kolesterolandelrika

Question 7

NPC1L1 (receptor)

• Ansvarar för absorption av kolesterol från tarmlumen
  
  • En del människor absorberar 10 %, andra upp till 90%, normalt 50-60 %

Mottaglig för vilket LM?

Answer 7

Ezetimide

Question 8

Vad gör ABCG5/G8?

Answer 8

• Transport av kolesterol ur tarmceller
  
  • LM under utveckling (transportera ut mer kolesterol)

Question 9

Chylomikroner (få)

• Stora och triglyceridrika
• Maxnivåer 1-2 h efter måltid
• Halveringstid 15 min

Vilket strukturellt viktigt protein innehåller denna?

Vilket protein behöver den också för att sättas ihop?

Answer 9

• ApoB48 – strukturellt viktig, håller ihop partikeln
• MTTP
  
  • Behövs för att sätta samman lipidkompkonter som utgör Chylomikron
  • LM-mottaglig (eventuellt, funkat hyfsat vid prövning men inte fungerat sen)

Question 10

Lipoproteinlipas

• Hydroliserar triglycerider från chylomikroner och vi får CMR
• Efter måltid ökar dess aktivitet
• Fett tas upp i fettväv, mer aktivitet i muskler vid träning
• Har kofaktorer – både stimulerande och hämmande

Vilka är dessa och vad gör de?

Answer 10

• Stimuleras av ApoCII i chylomikornerna
• Hämmas av ApoCIII som blockerar LPL-aktiviteten vilket då ger mindre nedbrytning
  
  • LM kan hämma ApoCIII och vi får ökad aktivitet av LPL

Question 11

Hormonkänsligt lipas

• Intracellulärt lipas i adipocyter som bryter ned triglycerider till monoglycerider, fria fettsyror och glyceroler vid mobiliseringsbehov av fett

Vilka hormoner är det känsligt för?

Answer 11

• Dess aktivitet regleras av katekolaminer, glugagon och insulin

Question 12

CMR (upptag) (få)

• Innehåller fortsatt mkt triglycerider och en del kolesterol
  
  • Är aterogena vilket gör att tillstånd som påverkar dess upptagsreceptorer kan ge ateroskleros
• LPL kan fortsätta bryta ner dessa

Vilket strukturellt protein har denna?

Vad gör ApoCIII här?

Answer 12

• ApoB48 strukturell här
• ApoCIII motverkar bindning (hämmar både LPL och receptormedierat upptag)
  
  • Sämre upptag av CMR från cirkulation av denna (bad guy)

Question 13

CMR (upptag) (få)

• Innehåller fortsatt mkt triglycerider och en del kolesterol
  
  • Är aterogena vilket gör att tillstånd som påverkar dess upptagsreceptorer kan ge ateroskleros
• LPL kan fortsätta bryta ner dessa

Hur sker dess receptormedierade upptag?

Answer 13

• Upptag genom ApoE (på CMR) som binder
  
  • LDLR (ApoE)
  • Heparansulfat proteoglykan (ApoE)
  • LRP1 (LDL-receptor related protein 1) (ApoE)

Question 14

VLDL (få)

• TG-rika, stora, ½ = 3-4 h
• Utgörs av det vi tar upp från födan (CMR) och delvis HMG-CoA-reduktas produktion av kolesterol (hastighetsbestämmande steg)
  
  • LM – Statiner blockerar detta
  • Glukagon/katekolaminer hämmar, insulin stimulerar

Viktigt strukturellt protein?

Genom vilka ligander sker receptormedierat upptag?

Answer 14

• ApoB100 viktigt strukturellt protein (krävs för bildande)
• ApoB100 och ApoE
  
  • Ligand för LDL-receptor (både ApoB100 och ApoE) och proteoglykaner (ApoE)

Question 15

VLDL hydroliseras också genom LPL i vilka organ?

Vilken produkt får vi efteråt?

Answer 15

i fettväv och muskler vilket ger IDL

Question 16

• VLDL1 (större och mer TG), VLDL2 (mindre TG, oftast hos vältränade, innehåller mer kolesterol), beroende av tillgången på TG

Vilket protein behövs för intracellulär transport av TG och kolesterol (C) till VLDL?

Answer 16

Microsomal TG transfer protein (MTTP)

Question 17

IDL

• Måttligt TG-rika, medelstora

Vilka receptormedierande ligander har denna?

Vad kan blockera bindining till receptorer?

Vad gör hepatiskt lipas (HL)?

Answer 17

• ApoE och ApoB100
  
  • Ligand för LDL-receptorer och proteoglykaner
• APOCIII blockerar bindning till receptorer
• Hepatiskt lipas (HL) kan ytterligare hydrolisera vilket ger LDL

Question 18

Vilket lipoprotein dominerar i plasma och vilken halveringstid har denna?

Answer 18

LDL

• Dominerar (90 %), längre halveringstider (2-3 dagar)

Question 19

LDL

Vilka ligander har denna för receptormedierat upptag och vilka receptor binder den?

Answer 19

• ApoB100 på ytan (inget ApoE)
• ApoB100 binder till LDL-receptor (ej till de andra receptorerna)

Question 20

Vad gör LDL-receptorn?

Vad händer om inte LDL-receptorn fungerar som den ska (av olika anledningar)?

Answer 20

• LDL-receptorn kan ta upp LDL-partiklar och sedan återcirkulera och fungera igen
• Om LDL-receptor inte fungerar får vi högre LDL-nivåer i plasma

Question 21

Vad gör PCSK9?

Answer 21

Bryter ner LDL-receptor, elakt protein

Question 22

LDLRAP1

Vad gör detta protein?

Answer 22

• Behövs för upptaget (binder till LDL-receptorns cytosoliska del)

Question 23

Lipoprotein(a)

• Liten fraktion av LDL

Varför är denna så dålig?

Vilka dåliga effekter har den?

Answer 23

• Extra elak, ser ut som LDL-partiklar, små kolesterolrika och ApoB100 på ytan
• Men har också Apo(a), binder till ApoB100, blockerar bindningen mellan ApoB och LDL-R . Levern kan alltså inte ta upp
  
  • Proaterogen och protrombotisk

Question 24

HDL

• Snällt historiskt
• Men i genetiska studier har man sett att höga nivåer inte skyddar mot hjärtkärlsjukdomar, HDL-höjande LM ger inte heller effekt
• Mekanismer
  
  • HDL har en reglerande mekanism, reglerar andra lipoproteiner genom att ta upp eller ge bort Apoproteiner
  • Kan transportera bort kolesterol från kärlen (men mer komplext)
  • Antioxidantisk funktion, antiinflammatorisk funktion, antitrombosfunktion

Vad finns det troligen för olika typer av HDL?

Answer 24

• Förmodligen funktionella och dysfunktionella HDL
  
  • Ej kolesterolinnehållet eller mängden som avgör utan proteinerna på ytan som avgör om de är funktionella (snälla) eller dysfunktionella

Question 25

**LDL-upptag** Tas det upp mindre så aktiveras transkriptionsfaktorn SREBP2 som gör vad?

Answer 25

* uppreglerar till fler LDL-receptorer och mer HMG-CoA-reduktas

Question 26

**LDL-upptag** * Tas det upp mer LDL-partiklar ökar kolesterol vilket istället ökar transkriptionsfaktorn LXR som gör vad?

Answer 26

Uppreglerar ABCA1/ABCG1 som kan transportera ut kolesterol

Question 27

**Cellens lipidhomeostas** * Får hepatocyterna för mkt fett får vi fettlever * Vilka molekyler uppreglerar leverns syntes av triglycerider?

Answer 27

Glukos/fruktos och insulin ökar leverns syntes av triglycerider

Question 28

Från vad kommer materialet för sekretion av TG-rika VLDL och B-oxidation i lever?

Answer 28

Question 29

Vad innebär Response to Retention?

Answer 29

* Lipoproteiner som innehåller ApoB100 (även ApoB48) är tillräckligt små för att passera intakt endotel, kan binda till minusladdade proteoglykaner som binder till positivt laddade aminosyror, de modifieras sedan (oxideras), och bildar foamcells genom makrofager * CMR, VLDL (ej största), IDL, LDL, HDL och lipoprotein(a) tillräckligt små för att gå in i endotelet

Question 30

Standardprover Vad innebär total kolesterol?

Answer 30

* Total kolesterol är meningslöst att ta då det beskriver hur mkt som finns lastat i blodet, säger ingenting om exempel hur många små ApoB100-lipoproteiner vi har * Viktigt skilja på lasten i partiklar och partiklar

Question 31

Standardprover Vad innebär HDL-kolesterol och vad får man om man subtraherar det från TC?

Answer 31

* HDL-kolesterol – hur mkt kolesterol i HDL, denna kan man subtrahera från TC vilken ger non-HDL-kolesterol (ApoB-innehållande lipoproteiner)

Question 32

Standardprover Vad visar LDL-kolesterol?

Answer 32

* LDL-kolesterol – mått på LDL-partiklar (inklusive (a))

Question 33

Standardprover Vad tyder höga triglycerider på (vad är liksom problemet)?

Answer 33

* Höga triglycerider tyder på att problemet inte är HDL eller LDL utan TLRs

Question 34

Standardprover Vilka prover ska du plussa ihop för att få TC?

Answer 34

HDL + LDL + remnantkolesterol (resten av lipoproteinerna) (TLR))

Question 35

Vilka värden utgörs non HDL-kolesterol av?

Answer 35

Remnant + LDL = non HDL-kolesterol

Question 36

Vilket är det bästa provet att ta för att få en bild av hur läget ser ut?

Answer 36

* ApoB mäter mängden ApoB i blodet (en per lipoprotein), bra mått

Question 37

Varför är referensvärden inte intressanta gällande fetter/kolesterol?

Answer 37

* **Referensintervall beskriver hur befolkningen ligger, sällan relevant för lipider**. Vi vill veta om något om risken. Eftersom hela befolkningen kan ligga inom risk är referens inte intressant * Normala lipider och referensintervall hör inte ihop, då lipider inom referens ändå kan vara en lipidrubbning, kan också ligga utanför och vara normalt

Question 38

Vad ska LDL-kolesterol ligga under hos en som haft infarkt? Hos en som har diabetes?

Answer 38

* **Önskvärda lipider**, LDL under 1,4 hos de som haft infarkt, diabetiker under 1,8

Question 39

Vad innebär optimala lipider i värde?

Answer 39

* LDL-kolesterol 0,5-1,0 (utanför referensintervall)

Question 40

Gå igenom storleksordningen på de olika blodfetterna

Answer 40

Question 41

Lipidrubbningen fenotyp Vad är typiskt att se vid högt totalkolesterol?

Answer 41

Högt LDL-kolesterol

Question 42

Vad är viktigt att tänka på vid vidare utredning efter t ex prover?

Answer 42

* Vilken del av metabolismen är rubbad, eller har det med livsstilsfaktorer att göra osv

Question 43

**Dyslipidemi** * Finns i samband med insulinresistens, diabetes och fettlever * Olika mekanismer gör att man får för mkt VLDL, för mkt produktion och/eller för lite nedbrytning * Lipider förhöjda längre efter måltid än normalt * Vilket ger sekundära förändringar av LDL (mindre och mer lättoxiderade) och HDL (lågt) Vad är viktigt att tänka på hos någon med diabetes? Hur är ApoCIII involverat? Hur kan ApoCIII hämmas?

Answer 43

* Viktigt att känna till, hos patienter med diabetes kan vi ha ganska lågt kolesterol-LDL (mängden kolesterol lastat i LDL vilket inte säger något om hur många LDL-partiklar det är) small dense LDL (kan ha låg last) men stort antal, alltså koncentration kan vara hög, viktigt mäta ApoB som då är jättehögt – många partiklar * ApoCIII, hämmar LPL och receptorer som binder CMR och IDL * Kan hämmas av livsstil (öka insulinkänslighet) och LM

Question 44

**Familjär hypercholesterolemi (FH)** * Tidigt insjuknande i kranskärlsjukdom * **Familjehistoria** (**autosomalt dominant**), **mutation** i en av tre gener vilket ger högt LDL-kolesterol från födsel * Högt LDL-kolesterol Vad är typiskt att se på kroppen hos dessa? Vilka är de tre generna som är aktuella här?

Answer 44

* Lipidstigmata (**senxantom** är typiskt för sjukdomen men hyfsat ovanligt) * Arcus corneae och xantelasmata är något mer vanliga, men mindre specifika. Generna är ApoB, PCSK9 (för mkt) och LDL-receptor

Question 45

**Familjär hypercholesterolemi (FCH)** * Inte monogen, flera gener tillsammans med livsstilsfaktorer ger lipidrubbning * Visst överlapp med **Dyslipidemi** gällande bukfetma och glukos/insulin men också gällande genetiska riskfaktorer Vad kan göra det svårt att spåra? Vilka värden är typiskt förhöjda hos dessa? Vad ökar det risken för avsevärt?

Answer 45

* Lipidvärden kan se olika ut över tid, familjemedlemmar i samma släkt kan också ha olika värden * Kombinerad ökning av LDL och VLDL (ibland också IDL) * **Ger hög risk för hjärtinfarkt**

Question 46

Vilken är den vanligaste lipidrubbningen (vad vi vet) i Sverige?

Answer 46

**Familjär hyper-Lp(a)** * Vanlig lipidrubbning, 20% av befolkning har förhöjd hjärtkärlrisk

Question 47

**Familjär hyper-Lp(a)** * Vanlig lipidrubbning, 20% av befolkning har förhöjd hjärtkärlrisk Ärftlig? Hur kan vi påverka denna? Hur mäter vi den?

Answer 47

* Ärvs också autosomalt dominant, **till 90 % bestäms nivåer av genetiska faktorer, hur Apo(a) ser ut** * Svårt påverka med livsstilsfaktorer * Standardprov kan vara helt normalt, **måste mäta (a)**

Question 48

**Triglyceridrubbningar** * Mild till måttligt förhöjda triglycerider mellan 2-10, kraftigt förhöjda över 10 Vad beror denna på? Vilka blodfetter ser vi ökning av? Hur kan vi påverka denna sjukdom?

Answer 48

* Vanligt, enkelt uttryckt, alltid kombination av ärftliga faktorer och livsstilsfaktorer, ovanligt med strikt genetiska former * Ökning av ApoB-innehållande lipoproteiner som VLDL och IDL ger ökad hjärtkärlrisk * **Mkt livsstilsfaktorer att arbeta med**

Question 49

**Behandling** * Risk och behandlingsprinciper Vad avgör hur vi behandlar de med blodfettsrubbningar? Vilket undantag finns? Varför behandlas 10 % med lipidsänkande?

Answer 49

* Hjärtkärlrisken avgör vår behandling (undantaget är allvarlig hypertriglyceridemi som ska behandlas för att undvika pancreatit) * 10 % får lipidsänkande behandling, på grund av diabetes/hjärtinfarkt har de risken som gör att vi behandlar med lipidsänkare * Lipidrubbningen ger en hög eller mkt hög risk, ofta behandlar vi alltså lipidrubbningen också

Question 50

**Absolut ASCVD-risk** (gäller inte redan ASCVD, diabetes, Njurinsuff, FH som alltid är hög eller mkt hög risk) * Skattas med hjälp av kön, ålder, rökning, systoliskt blodtryck och totalkolesterol * Ger en risk i procent att närmaste 10 åren dö i hjärtkärlsjukdom * Tar inte hänsyn till bukfetma, ärftlighet, matvanor, fysisk träning osv * Låg risk – livsstilsråd * Måttlig risk – livsstilsintervention (kanske Vad ska de med hög risk respektive mkt hög risk risk ha för målvärde?

Answer 50

* Hög risk/mkt hög risk – livsstil och LM, behandla till önskvärda nivåer – under 1,8 respektive 1,4 kolesterol

Question 51

Dåliga blodfettvärden Vad kan en livsstilsintervention handla om (minst fyra)?

Answer 51

* Bibehålla normalvikt * Tobaksfrihet * Kloka matvanor * Fysisk träning * Minska alkoholkonsumtion

Question 52

Lipidrubbningar Vilken gemensam sluteffekt har de fyra LM vi nyttjar till detta idag? Vilka är de fyra LM i nedstigande led (från behandlingsalternativ 1-4)?

Answer 52

* **Vi ger behandling som sänker LDL genom att eliminera det från blodet** (undantag (a)) * Första hand till sista hand LM * Statiner * Ezetimibe * Resiner (mer sällan) * PCSK9i

Question 53

Hur fungerar statiner? Vilka blodfetter påverkas?

Answer 53

* **Hämning av HMG-CoA-reduktas** vilket ger sänkta intracellulära nivåer av kolesterol och aktivering av transkriptionsfaktorn **SREBP2** som bland annat reglerar upp **LDL-R på hepatocyternas yta** och den receptormedierade endocytosen och nedbrytningen av LDL-partiklar förhöjs, varvid koncentrationen av LDL-partiklar och LDL-kolesterol i blodet sjunker * Minskning av LDL, VLDL och IDL * Ökning av HDL

Question 54

Hur fungerar Ezetimide?

Answer 54

* Blockerar kolesterols upptag (från föda och galla) i tarmen (**NPC1L1**) vilket ger det mindre kolesterol till lever/celler, vilket stimulerar SREBP2 som ger uppreglering av LDL-receptorer

Question 55

Hur fungerar resiner?

Answer 55

Binder gallsyror i tarmen varvid det enterohepatiska kretsloppet bryts. Detta leder till en ökad gallsyrasyntes som är ett kolesterolderivat genom uppreglering av CYP7A1 Ger sedermera uppreglering av LDL-receptorer

Question 56

Hur fungerar PCSK-9-hämmare?

Answer 56

* Monoklonala antikroppar som blockerar PCSK-9 som annars bryter ner LDL-receptorn, ger kraftig sänkning av LDL genom att LDL-receptorn får längre varaktighet

Question 57

Visst, vi ska sänka LDL och non-HDL men vad är egentligen viktigast att sänka?

Answer 57

ApoB

Question 58

LDL-kolesterol förhöjt (ofta från födsel) Vilken sjukdom pratar vi om? Hur stor är chansen att ens barn får detta?

Answer 58

Familjär hyperkolesterolemi (FH) 50 %

Question 59

Vad betyder ASCVD?

Answer 59

Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

Question 60

En individs absoluta ASCVD-risk styr om vad gällande LM?

Answer 60

Om och hur lipidsänkande behandling ska ges samt vilken målnivå som bör eftersträvas

Question 61

Varför ger vi inte bara PCSK9-hämmare för att sänka LDL-kolesterol från början?

Answer 61

PCSK9-hämmare har ingen antiinflammatorisk effekt + att den är mkt dyr

Question 62

Vilka värden av * Kolesterol * LDL * Triglycerider * HDL * Remnantkolesterol * ApoB Tyder generellt på en ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar?

Answer 62

* Kolesterol \> 5 * LDL \> 3 * Triglycerider \> 1,7 * HDL \< 1 * Remnantkolesterol \> 0,8 * ApoB \> 0,8

Question 63

Denna receptor ansvarar för absorption av kolesterol från tarmlumen En del människor absorberar 10 %, andra upp till 90%, normalt 50-60 % Mottaglig för för läkemedlet Ezitimide Vad heter receptorn?

Answer 63

**NPC1L1**

Question 64

**Dyslipidimi** Vilka blodfetter blir förhöjda?

Answer 64

* Olika mekanismer gör att man får för mkt VLDL, för mkt produktion och/eller för lite nedbrytning * Vilket ger sekundära förändringar av LDL (mindre och mer lättoxiderade) och HDL (lågt)

Question 65

Du ser att en patient har ganska förhöjt LDL-kolesterol, vad skulle du kunna göra för att differentiera mellan FHC, vanlig polygen hyperkolesterolemi och sekundär hyperkolesterolemi?

Answer 65

Kolla på tidigare blodprover, är de förhöjda tidigt i livet stärker det tesen om FHC