1
Q
what are the 3 target pathways to keep the benefits and remove side effects of drugs
A
- Η βιολογική προσέγγιση:
- είναι η μεταβολή στην οδό χορήγησης
- μπορεί να είναι ή να μην είναι αποδεκτή από τον ασθενή - Η φυσική προσέγγιση:
- είναι η τροποποίηση στο σχεδιασμό της δοσολογικής μορφής
- όπως για παράδειγμα η ελεγχόμενη απελευθέρωση του φαρμάκου
- η χημική προσέγγιση:
- καλύτερη προσέγγιση για την ενίσχυση της επιλεκτικότητας του φαρμάκου
- ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα την τοξικότητα
- για το σχεδιασμό των προφαρμάκων
2
Q
define προφάρμακο
A
= Βιολογικά αδρανή παράγωγα των μορίων του φαρμάκου, που υποβάλλονται σε ενζυματική και / ή χημική μετατροπή in vivo για να απελευθερώσουν το φαρμακολογικά δραστικό μητρικό φάρμακο
= είναι ένα χημικά τροποποιημένο αδρανές πρόδρομο φάρμακο, το οποίο κατά τη διαδικασία βιομετασχηματισμού του απελευθερώνει τη φαρμακολογικά δραστική μητρική του ένωση
3
Q
what were the first prodrugs
A
- ακετανιλίδιο —> υδροξυλιώνεται στην βιολογικά ενεργή ακεταμινοφαίνη
- ασπιρίνη —> ακετυλοσαλικυλικό οξύ
4
Q
what are the 3 goals when designing drugs
A
- Φαρμακευτικοί Στόχοι
- Για να βελτιωθεί η διαλυτότητα, χημική σταθερότητα, και οργανοληπτικές ιδιότητες του φαρμάκου
- Για να μειωθεί ο ερεθισμός ή / και ο πόνος κατόπιν τοπικής χορήγησης
- Για να μειωθούν τα προβλήματα που σχετίζονται με τη φαρμακευτική τεχνολογία του δραστικού παράγοντα
- Φαρμακοκινητικοί Στόχοι
- Για να βελτιωθεί η απορρόφηση —> από του στόματος χορήγηση και μη
- Για να μειωθεί ο προσυστηματικός μεταβολισμός και να βελτιωθεί το προφίλ συγκέντρωσης - χρόνου του φαρμάκου
- Για να αυξηθεί η επιλεκτική διανομή του δραστικού παράγοντα στο όργανο / ιστό
- Φαρμακοδυναμικοί Στόχοι
- Για να μειωθεί η τοξικότητα και να βελτιωθεί ο θεραπευτικός δείκτης
- Για τον σχεδιασμό μιας χημικής οντότητας που να συνδυάζει δύο φάρμακα (στρατηγική συνεργατικής δράσης φαρμάκων)
5
Q
what are the main issues that pro drugs can solve
A
- low solubility
- small absorption
6
Q
name 3 characteristics of an ideal prodrug
A
- pharmacologically αδρανη
- fast chemical or enzymatic biotransformation to its active form on the target
- the non- toxic θραυσματα του μεταβολισμου να απολαβονται ταχεως
7
Q
categorize prodrugs into types / subtypes
A
slide 12
8
Q
which category is the most efficient for anticancer drugs
A
- polymers
- bio precursors
—> they’re more specific to target the tumour
9
Q
when do we chose προφαρμακα μεταφορας over βιοπροδορμα
A
- if we need a targeted therapy
- if we need improved absorption and permeability
10
Q
describe Προφάρμακα Μεταφοράς
A
= σύνδεση μιας ομάδας ενός φορέα προς το δραστικό φάρμακο για να μεταβάλλει τις φυσικοχημικές του ιδιότητες
—> ενζυματικός ή μη-ενζυματικός μηχανισμός απελευθερώνει τη δραστική χαρακτηριστική ομάδα του φαρμάκου.
11
Q
what are Διμερή Προφάρμακα
A
- Αποτελείται από έναν φορέα που συνδέεται με το φάρμακο.
- Σε αυτά τα προφάρμακα, η λιποφιλικότητα τους έχει τροποποιηθεί σημαντικά λόγω του συνημμένου φορέα
- Το δραστικό φάρμακο απελευθερώνεται με υδρολυτική διάσπαση, είτε χημικά είτε ενζυμικά
12
Q
what are Τριμερή Προφάρμακα
A
= Φάρμακο + Δομή Σύνδεσης + Φορέας
—> Ο φορέας συνδέεται με το φάρμακο μέσω ενός συνδέτη
13
Q
what is αμοιβαίο προφάρμακο
A
- Αποτελείται από 2 φαρμακολογικά ενεργά μέσα, συζευγμένα μαζί έτσι ώστε το καθένα ξεχωριστά να δρα ως προτμήμα του άλλου παράγοντα και αντιστρόφως.
- Ένα αμοιβαίο προφάρμακο είναι ένα διμερές ή τριμερές προφάρμακο στο οποίο ο φορέας είναι ένα συνεργικό φάρμακο με το φάρμακο με το οποίο συνδέεται.
14
Q
how are the βιοπρόδρομα φάρμακα turned into their API
A
Τα βιοπρόδρομα φάρμακα έχουν σχεδιαστεί από μοριακή τροποποίηση της ίδιας δραστικής αρχής.
—> Οι πιο συνηθισμένες αντιδράσεις που πραγματοποιούνται για τη μετατροπή ενός βιοπρόδρομου προφαρμάκου στην αντίστοιχη ενεργή του μορφή είναι η οξείδωση, η αναγωγή και η φωσφορυλίωση
15
Q
what are πολυμερικά προφάρμακα
A
= Μακρομοριακά προφάρμακα
- Το φάρμακο διασπείρεται ή ενσωματώνεται μέσα σε ένα πολυμερές σύστημα.
- Δεν υπάρχει σχηματισμός ομοιοπολικού δεσμού μεταξύ του φαρμάκου και του πολυμερούς.
16
Q
categorize the prodrug based on where the metabolization into the API occurs
A
- Προφάρμακα τύπου Ι
- βιοενεργοποιούνται μέσα στα κύτταρα (ενδοκυτταρικά)
- Παραδείγματα αυτών είναι τα αντι-ιικά ανάλογα νουκλεοσιδίου που πρέπει να φωσφορυλιωθούν & οι στατίνες που μειώνουν τα λιπίδια.
- Προφάρμακα τύπου ΙΙ
- βιοενεργοποιούνται έξω από τα κύτταρα (εξωκυτταρικά)
- ιδιαίτερα στα πεπτικά υγρά ή στο σύστημα κυκλοφορίας του σώματος
17
Q
what functional groups are usually added for prodrugs?
A
- Εστέρες ως προφάρμακα καρβοξυλικής, υδροξυλικής και θειολικής λειτουργικότητας
- Ανθρακικά & Καρβαμικά ως Προφάρμακα Καρβοξυλικής, Υδροξυλικής ή Αμινικής λειτουργικότητας
- Αμίδια ως Προφάρμακα Καρβοξυλικών Οξέων & Αμινών
- Οξίμες ως Παράγωγα Κετονών, Αμιδίων και Γουανιδίνη
18
Q
describe the εστερικά προφάρμακα
A
- είναι τα πιο ευρέως γνωστά προφάρμακα
—> εκτιμάται ότι περίπου 50% όλων των προφαρμάκων στο εμπόριο - ενεργοποιούνται με ενζυματική υδρόλυση
- χρησιμοποιούνται πιο συχνά για την ενίσχυση της λιποφιλικότητας —> ενίσχυσης της παθητικής διαπερατότητας των υδατοδιαλυτών φαρμάκων συγκαλύπτοντας φορτισμένες ομάδες (όπως καρβοξυλικά οξέα και φωσφορικά άλατα)
- Η σύνθεση ενός εστερικού προφαρμάκου είναι συχνά απλή
19
Q
what happens to esterified prodrugs when in the body
A
Μόλις βρεθεί στο σώμα ο εστερικός δεσμός υδρολύεται άμεσα από τις εστεράσες
—> βρίσκονται στο αίμα, το ήπαρ + άλλα όργανα και ιστούς
—> συμπεριλαμβανομένων των καρβοξυλο εστερασών, ακετυλοχολινεστερασών
20
Q
describe the ανθρακικά και καρβαμικά prodrugs (compare to esters + how are they made)
A
Compare to esterified prodrugs:
- διαφέρουν από τους εστέρες με την παρουσία 1 O or N και στις δύο πλευρές του άνθρακα του καρβονυλίου
- Είναι συχνά ενζυμικά πιο σταθερά από τους αντίστοιχους εστέρες, αλλά πιο ευαίσθητα στην υδρόλυση από ότι τα αμίδια
What they make / replace
- Τα ανθρακικά —> παράγωγα καρβοξυλικού οξέος + αλκοόλης
- τα καρβαμιδικά —> παράγωγα καρβοξυλικού οξέος + αμίνης
- Η βιομετατροπή πολλών ανθρακικών και καρβαμιδικών προφαρμάκων απαιτεί την παρουσία εστερασών για το σχηματισμό του μητρικού φαρμάκου
21
Q
when would we choose ανθρακικά και καρβαμικά over esterified prodrugs?
A
If we want παρατεταμενη δραση
22
Q
describe the αμίδια prodrugs (what they are / production / benefits - uses )
A
What are they?
—> είναι παράγωγα της αμινικής και καρβοξυλικής λειτουργικότητας ενός μορίου
—> Κατά τον σχεδιασμό προφαρμάκων, τα αμίδια έχουν χρησιμοποιηθεί μόνο σε περιορισμένη έκταση λόγω της σχετικά υψηλής in vivo ενζυματικής τους σταθερότητας
—> Ένας αμιδικός δεσμός συνήθως υδρολύεται από τις καρβοξυλεστεράσες, πεπτιδάσες ή πρωτεάσες
Reason / Benefit
- για την βελτιωμένη p.o. απορρόφηση
- Η λιποφιλικότητα διαφόρων ενώσεων (π.χ. χλωρίδια οξέων και οξέα) μπορεί να τροποποιηθεί σε πολλές ομάδες ενώσεων από το σχηματισμό του αμιδίου
- Αυτή η προσέγγιση είναι επιτυχής για τη βελτίωση της σταθερότητας του φαρμάκου σε πολλούς από τους φαρμακευτικούς παράγοντες
- δίνει στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων λόγω της παρουσίας του ενζύμου αμυλάση
23
Q
what kind of release do amide prodrugs give and why
A
Δίνει ελεγχόμενη αποδέσμευση
–> επειδή τα ένζυμα που προκαλούν την αποδέσμευσή της είναι οι πεπτιδάσες και οι πρωτεάσες, οι οποίες έχουν χαμηλή υδρόλυση in vivo
—> επομένως είναι πιο επιλεκτικά
—> χρησιμοποιούνται σπάνια αυτά τα προφάρμακα
24
Q
Describe οξίμες prodrugs
A
= είναι παράγωγα των κετονών, αμιδίων και γουανιδίνης
—> παρέχοντας έτσι την ευκαιρία τροποποίησης των μορίων που στερούνται από τις υδροξυλικές, αμινικές ή καρβοξυλικές λειτουργικότητες
—> Οι οξίμες υδρολύονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450)
Uses
Οι οξίμες, ειδικά ισχυρών βασικών αμινών και γουανιδίνης
—> για την ενίσχυση της διαπερατότητας της μεμβράνης και της απορρόφησης ενός μητρικού φαρμάκου
25
what are the main pharmaceutical applications of prodrugs
1. Κάλυψη της γεύσης ή οσμής
---> Η ανεπιθύμητη γεύση προκύπτει λόγω επαρκούς διαλυτότητας και αλληλεπίδρασης του φαρμάκου με τους υποδοχείς της γεύσης
---> Μπορεί να λυθεί με τη μείωση της διαλυτότητας του φαρμάκου ή με την εφαρμογή του προφαρμάκου στο σάλιο
2. Μείωση του γαστρικού ερεθισμού
3. Μείωση του πόνου στο σημείο της ένεση
4. Ενίσχυση της διαλυτότητας του φαρμάκου και του ρυθμού διάλυσης
5. Ενίσχυση της χημικής σταθερότητας
26
Give an example of a drug that tastes bad that was made as a prodrug
Παλμιτική χλωραμφαινικόλη είναι το δυσδιάλυτο μέρος του προφαρμάκου χλωραμφαινικόλης
---> το οποίο είναι πρακτικά άγευστο λόγω της χαμηλής υδατοδιαλυτότητάς του
---> όπως επίσης και υδρολύεται προς τη δραστική χλωραμφαινικόλη με την δράση της παγκρεατικής λιπάσης
27
Give an example of prodrug that reduced the γαστρικού ερεθισμού
Η ασπιρίνη είναι προφάρμακο του σαλικυλικού οξέος και έχει σχεδιαστεί για να μειώσει το γαστρικό ερεθισμό
28
Explain when IV can cause pain + an example of a prodrug that solved that issue
Πόνος που προκαλείται με την ενδομυϊκή ένεση οφείλεται κυρίως στην:
- ασθενώς όξινη φύση
- ή φτωχή υδατική διαλυτότητα των φαρμάκων
Example:
- IM ένεση των αντιβιοτικών (κλινδαμυκίνη) και αντισπασμωδικών (φαινυτοΐνης)
- είναι οδυνηρές λόγω της φτωχής υδατοδιαλυτότητας
---> παρασκευάζονται οι εστέρες της κλινδαμυκίνης και της φαινυτοΐνης αντίστοιχα
29
Explain when we can have solubility issues with drugs + 2 examples of prodrugs that helped
- Η προσέγγιση του προφαρμάκου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αυξηθεί ή να μειωθεί η διαλυτότητα του φαρμάκου, ανάλογα με την τελική χρήση του
Example ---> η ηλεκτρική χλωραμφαινικόλη και η παλμιτική χλωραμφαινικόλη (εστερικά προφάρμακα της χλωραμφαινικόλης) έχουν ενισχυμένη και μειωμένη υδατική διαλυτότητα, αντιστοίχως
- Η προσέγγιση του προφαρμάκου είναι επίσης χρήσιμη για την καλύτερη γαστρεντερική απορρόφηση
Example ---> Η σουλινδάκη, ένα προφάρμακο της θειώδους σουλινδάκης είναι περισσότερο υδατοδιαλυτή με επαρκή λιποφιλικότητα και έτσι καθίσταται περισσότερο κατάλληλη για την από του στόματος χορήγηση
30
explain the importance of χημικής σταθερότητας + example of a prodrug that helped with it
- αποτελεί την ύψιστη και απαραίτητη παράμετρο για κάθε θεραπευτικό παράγοντα
- Η προσέγγιση του προφαρμάκου βασίζεται στην τροποποίηση της λειτουργικής ομάδας υπεύθυνη για την αστάθεια του φαρμάκου ή στην τροποποίηση των φυσικών ιδιοτήτων του φαρμάκου
- με αποτέλεσμα τη μείωση της επαφής μεταξύ του φαρμάκου και του μέσου στο οποίο το φάρμακο είναι ασταθές
Example:
---> Η αναστολή της αυτόματης αμινόλυσης, που πραγματοποιείται λόγω της ικανότητάς της ομάδας -ΝΗ2 της πλευρικής αλυσίδας να προσκολληθεί με το β-δακτύλιο λακτάμης του άλλου μορίου
---> Με την παραγωγή της επτακιλλίνης from ampicillin, η ομάδα αμίνης "δένεται" και έτσι αναστέλλεται η αυτόματη αμινόλυση
31
List the 8 different pharmacokinetic situations / issues that prodrugs can solve
1. Υπερπήδηση Φαρμακοκινητικών Φραγμών
2. Βελτίωση της Βιοδιαθεσιμότητας
3. Ενίσχυση της Οφθαλμολογικής Απορρόφησης
4. Ενίσχυση της Διαδερμικής Απορρόφησης
5. Πρόληψη του Προσυστηματικού Μεταβολισμού
6. Παράταση της Διάρκειας Δράσης
7. Μείωση Τοπικής & Συστηματικής Τοξικότητας Φαρμάκων
8. Χορήγηση Φαρμάκων σε Συγκεκριμένη Τοποθεσία
32
What criteria are we referring to when we said there's a pharmacokinetic barrier? explain what can cause that barrier
= Φτωχή απορρόφηση
Causes:
- Υψηλή διαλυτότητα στο νερό
- Περιορισμένη διαλυτότητα στο νερό
- Πολύ υψηλή λιποφιλικότητα
- Περιορισμένη λιποφιλικότητα
33
When we refer to improving bioavailability, it usually refers to p.o. route of administration. Explain why that's an issue and the main drugs that have that issue
Διάφοροι θεραπευτικοί παράγοντες παρουσιάζουν φτωχή γαστρεντερική απορρόφηση, όπως:
- οι υδατοδιαλυτές βιταμίνες
- τα δομικά ανάλογα της φυσικής πουρίνης και του νουκλεοσιδίου της πυριμιδίνης
- η ντοπαμίνη
- τα αντιβιοτικά ---> η αμπικιλλίνη και η καρβενικιλλίνη, η φαινυτοΐνη και το καρδιακό γλυκοσίδιο
Why?
Η κύρια αιτία της φτωχής απορρόφησης αυτών των παραγόντων είναι η εξαιρετικά πολική τους φύση, η φτωχή λιποφιλικότητα τους ή /και ο εκτεταμένος μεταβολισμός πρώτης διόδου
34
Explain how we can use prodrugs to solve p.o. bioavailability issues (different examples)
- Η απορρόφηση της υδατοδιαλυτής βιταμίνης ---> ενισχύθηκε με την παραγωγοποίηση του θειολικού ιόντος για τον σχηματισμό λιποδιαλυτών προφαρμάκων
- Η ντοπαμίνη ---> προδρόμου L-Dopa
---> Αν και το φάρμακο L-Dopa είναι και εκείνο ιδιαίτερα πολικό, μεταφέρεται ενεργά μέσω ειδικών μηχανισμών μεταφοράς
---> παράγει ντοπαμίνη κατόπιν αποκαρβοξυλίωσης
- Το πεντακέτυλο προφάρμακο της διγιτοξίνης έχει 4-5x μεγαλύτερη υδατική διαλυτότητα
- αυξηθεί η υδατική διαλυτότητα με εστεροποίηση με αμινοξέα
---> Παραδείγματα είναι τα προφάρμακα βαλακυκλοβίρη και βαλγακυκλοβίρη, τα οποία είναι εστέρες βαλίνης των αντι-ιικών φαρμάκων της ακυκλοβίρης και της γανκικλοβίρης
35
Why is ophthalmic absorption difficult, explain how that can be fixed and give a specific example
Η επινεφρίνης:
Use ---> ως αδρενεργικού παράγοντα στη θεραπεία του γλαυκώματος
Issue ---> είναι περιορισμένη λόγω της υψηλής πολικής φύσης του
Prodrug
---> Το ανάλογο διπιβαλική επινεφρίνη που σχηματίζεται από την ακυλίωση φαινολικών ομάδων υδροξυλίου έδειξε αυξημένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα.
---> Η λιποδιαλυτότητα των αναλόγων διπιβαλικής επινεφρίνης είναι κατά πολύ πιο μεγάλη από ότι της μητρικής ένωσης, η οποία διευκολύνει την μεταφορά του μέσω ενός λιποειδούς φραγμού κατά την απορρόφησή του από τον κερατοειδή.
---> Το ανάλογο διπιβαλικής επινεφρίνης είναι ένα νέο προφάρμακο που χρησιμοποιείται στη θεραπεία του γλαυκώματος
36
How can we improve the διαδερμικής absorption + a specific example
Μεφενίδιο και κορτικοστεροειδή
Issue ---> φτωχής διαδερμικής απορρόφησης των κορτικοστεροειδών
Solution
---> διάφορους εστέρες ως προφάρμακα
---> Το μεφενίδιο και τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται στην θεραπεία φλεγμονών, στη θεραπεία εγκαυμάτων, σε κνησμώδεις καταστάσεις και σε συνθήκες αλλεργίας
37
when and by what does προσυστηματικού μεταβολισμού occur
Where / when ?
Μετά από του στόματος χορήγηση, ένα φάρμακο πρέπει να περάσει από το ήπαρ και το γαστρεντερικό βλεννογόνο, πριν φθάσει στη γενική κυκλοφορία
Υπεύθυνες αντιδράσεις του προσυστηματικού μεταβολισμού διαφόρων φαρμάκων
---> Η οξειδωτική Ν- και Ο- αποαλκυλίωση
---> η διάσπαση του εστέρα
---> η αποικοδόμηση πεπτιδίου
38
what are the 2 categories of drugs that undergo προσυστηματικού μεταβολισμού
1. Φάρμακα που αποικοδομούνται ταχέως από την όξινη κατάσταση του στομάχου
2. Φάρμακα που αποικοδομούνται λόγω ενζύμων που υπάρχουν στο γαστρεντερικό βλεννογόνο και το ήπαρ
39
Explain how + give an example of prodrugs protecting drugs from προσυστηματικό μεταβολισμό
Τα προφάρμακα μπορεί να προστατεύσουν ένα φάρμακο από τον προσυστηματικό μεταβολισμό
Example ---> Η ναλτρεξόνη απορροφάται εύκολα από τον ΓΕΣ και ως εκ τούτου υφίσταται προσυστηματικό μεταβολισμό
40
what do we need to do with drugs that have μικρή ημίσεια ζωή
Απαιτούν συχνή δοσολόγηση με συμβατικές μορφές δοσολογίας για να διατηρηθεί επαρκής η συγκέντρωση του συγκεκριμένου φαρμάκου στο πλάσμα.
41
List the advantages / uses of φαρμάκων με αργη και παρατεταμένη δραστικότητα
- Μείωση του αριθμού και της συχνότητας των δόσεων που απαιτούνται
- Αύξηση της συμμόρφωσης των ασθενών στη θεραπεία
- Σταθερότερη περιεκτικότητα του φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος
- Ελαχιστοποίηση της πιθανότητας τοξικών επιπέδων του φαρμάκου
- Μείωση των γαστρεντερικών παρενεργειών
42
Explain the 2 methods in which a prodrug can help prolong a drugs' half life
1. Έλεγχος της απελευθέρωσης του φαρμάκου από το σύμπλοκο ---> η χρήση κατάλληλης τυποποίησης του φαρμάκου ώστε να απελευθερώνεται με τον απαιτούμενο ρυθμό η δραστική ουσία (π.χ. με λιποσώματα ή μικροσφαιρίδια)
2. Έλεγχος της μετατροπής του προφαρμάκου στο μητρικό φάρμακο ---> στρατηγική βελτίωσης της θεραπευτικής διάρκειας είναι η χρήση εστέρων μακριάς αλειφατικής αλυσίδας ώστε να καθυστερεί η υδρόλυση τους και να απελευθερώνεται με πιο αργούς ρυθμούς το δραστικό οξύ
43
explain what the difference is between using prodrugs or delayed / controlled release systems to improve a drugs' half life
Prodrugs need to be chemically modified whereas controlled release don't necessarily change the chemical composition of the API
44
How is toxicity fixed using prodrugs + examples
Goal ---> ανάπτυξη μιας χαρακτηριστικής ομάδας με υψηλή δραστικότητα & χαμηλή τοξικότητα.
Examples:
a) γαστρικός ερεθισμός when using ασπιρίνης λόγω της παρουσίας ελεύθερης καρβοξυλικής ομάδας
---> Η εστεροποίηση της ασπιρίνης (R = αλκύλιο) και άλλων NSAIDs καταστέλλει σημαντικά την γαστρική δραστηριότητα σχετικά με τη δημιουργία έλκους
b) προφάρμακο σουλινδάκη, παράγωγο του ινδενοξεικού οξέος, ισοστερές της ινδομεθακίνης ---> δεν προκαλεί κανέναν γαστρικό ερεθισμό και απορροφάται καλύτερα
c) Το προφάρμακο ιβουτερόλη είναι ένας ισοβουτυρικός εστέρας της τερβουταλίνης (εκλεκτικός β-αγωνιστής) στο γλαύκωμα
---> 100x πιο ισχυρό
---> έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης
---> είναι ελεύθερο τόσο από τοπική όσο και από συστηματική τοξικότητα
---> Το προφάρμακο αποδεσμεύει 60% μεγαλύτερη ποσότητα τερβουταλίνης από ότι η ίδια
45
How do we use prodrugs to target a specific section
Μετά την απορρόφηση του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία, το φάρμακο διανέμεται σε διάφορα μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένων της θέσης στόχου, καθώς και του ιστού που δεν αποτελούν στόχο.
---> Το προφάρμακο μετατρέπεται στη δραστική μορφή του μόνο στο όργανο στόχο με τη χρήση είτε ειδικών ενζύμων είτε μίας τιμής pH διαφορετικής της φυσιολογικής για ενεργοποίηση
46
List some limitations to prodrug formation
- Ο σχηματισμός απροσδόκητου μεταβολίτη από το σύνολο του προφαρμάκου μπορεί να είναι τοξικός.
- Ο αδρανής φορέας που δημιουργείται μετά τη διάσπαση του προφαρμάκου μπορεί επίσης να μετατραπεί σε τοξικό μεταβολίτη.
- Κατά τη διάρκεια του σταδίου της ενεργοποίησης του, το προφάρμακο μπορεί να καταναλώσει ένα ζωτικής σημασίας συστατικό των κυττάρων.
47
what is BCS ? What does it help with ?
= Βιοφαρμακευτικό Σύστημα Ταξινόμησης Φαρμάκων
---> Επιστημονικό πλαίσιο ταξινόμησης φαρμάκων με βάση την υδατοδιαλυτότητα τους + την εντερική τους διαπερατότητα
48
List the different organizations that approve of the BCS
- WHO
- FDA
- EMA
49
Describe BCS categorization system
= ένα σύστημα που διαφοροποιεί τα φάρμακα με βάση την διαλυτότητα και τη διαπερατότητά τους
---> Η ταξινόμηση με βάση τη διαλυτότητα βασίζεται στην Φαρμακοποιία των Ηνωμένων Πολιτειών (USP)
---> Η ταξινόμηση της εντερικής διαπερατότητας βασίζεται σε σύγκριση με την ενδοφλέβια ένεση
50
why has the use of BCS been limited? how do scientists use it?
Limitation ---> έλλειψη μιας ελεύθερης και ακριβούς βάσης δεδομένων που να συνοψίζει τα χαρακτηριστικά διαλυτότητας και διαπερατότητας των φαρμακευτικών ουσιών
Current use ---> βοηθά τον επιστήμονα μορφοποίησης να αναπτύξει μία δοσολογική μορφή βασισμένη σε μηχανιστικές και όχι σε εμπειρικές προσεγγίσεις.
51
What can BCS help us determine
Της συσχέτισης IVIVC (in vivo in vitro correlation)
---> ένας μεγάλος αριθμός φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την επίδειξη βιοισοδυναμίας
---> επιτυγχάνεται με το περίτεχνο σύστημα BCS, που διαφοροποιεί τα φάρμακα με βάση τα ποσοστά διάλυσης και διαπερατότητας τους σε όλες τις βιολογικές μεμβράνες
---> Μια άλλη παραίτηση στη βιοισοδυναμία έρχεται επιλέγοντας μόνο μια συγκεκριμένη δόση, κατά την υποβολή προς έγκριση για πολλαπλούς ισχείς, προκειμένου να μειωθεί το κόστος των μελετών.
52
Explain the main 2 Σκοπός της οδηγίας του BCS
- Επέκταση της κανονιστικής εφαρμογής του συστήματος BCS και σύσταση μεθόδου ταξινόμησης φαρμάκων
- Εξήγηση της παραίτησης από τις in vivo μελέτες βιοδιαθεσιμότητας (biowavers) και βιοϊσοδυναμίας βάσει της προσέγγισης του BCS
53
name 2 Στόχος του BCS
- Βελτίωση της αποτελεσματικότητας της διαδικασίας ανάπτυξης φαρμάκων
- Σύσταση μιας κατηγορίας από του στόματος στερεών μορφών άμεσης αποδέσμευσης για τις οποίες η βιοϊσοδυναμία να μπορεί να αξιολογηθεί με βάση τις in vitro δοκιμές διάλυσης
54
what are the 3 parameters determined by BCS to show the absorption by p.o. routes
1. Διάλυση
2. Διαλυτότητα
3. Εντερική διαπερατότητα
55
what are the conditions that we carry out an experiment for solubility determination of a drug
- 37οC σε υδατικό μέσο
- με κλίμακα pH από 1- 7.5
- Ένας επαρκής αριθμός pH συνθηκών ---> χαρακτηριστικά ιονισμού της ουσίας του φαρμάκου δοκιμής
- 3 επαναληπτικοί προσδιορισμοί της διαλυτότητας σε κάθε κατάσταση pH ---> σε τρία ρυθμιστικά διαλύματα με διαφορετικές τιμές του pH
- Πρότυπα ρυθμιστικά διαλύματα που περιγράφονται στις φαρμακοποιίες
56
what experiments are carried out to determine permeability of a drug
a) Μελέτες Ανθρώπου
b) Μελέτες ισοζυγίου μάζας
c) Απόλυτες μελέτες βιοδιαθεσιμότητας
d) Εντερικοί μέθοδοι διάχυσης
---> In vivo ή in situ εντερική διάχυση σε ένα κατάλληλο ζωικό μοντέλο
---> In vitro μέθοδος διαπερατότητας με χρήση αποκομμένου εντερικού ιστού
---> Μελέτες in vitro διείσδυσης μέσω μονοστιβάδας καλλιεργημένων επιθηλιακών κυττάρων
