1
Q
define distribution and excretion
A
- απομάκρυνση = μη αναστρέψιμη απώλεια του φαρμάκου από το σώμα
- κατανομή = αναστρέψιμη μεταφορά ενός φαρμάκου μεταξύ διαμερισμάτων
2
Q
Explain what happens after την απορρόφηση (δέρμα, πνεύμονα, ή μέσω της γαστρεντερικής οδού) ή κατόπιν συστημικής χορήγησης (IV, ΙΜ) στην κυκλοφορία του αίματος
A
Ενα φάρμακο μπορεί να κατανεμηθεί στο μεσοκυττάριο χώρο & στα ενδοκυτταρικά υγρά
—> Κατανομή
—> είναι η διαδικασία κατά την οποία ένα χημικό μόριο που απορροφάται, απομακρύνεται από τη θέση απορρόφησης σε άλλες περιοχές του σώματος
—> καταμερισμό του φαρμάκου στα διαμερίσματα που προαναφέρθηκαν
3
Q
describe how distribution happens and what the result of it is
A
- Η διαδικασία της κατανομής πραγματοποιείται με την κυκλοφορία του αίματος
- Συνεπώς, ένα από τα διαμερίσματα θα θεωρείται πάντα το πλάσμα ενώ το άλλο διαμέρισμα θα αντιπροσωπεύει τα εξωαγγειακά υγρά και τους ιστούς
—> ως αποτέλεσμα την προσέγγιση του φαρμάκου στις θέσεις δράσης
—> η εκδήλωση της φαρμακολογικής δράσης είναι άμεση συνάρτηση της ταχύτητας κατανομής
4
Q
Name the 2 types of κατανομή στους διάφορους ιστούς
A
- πρωτογενή κατανομή —> μεταφορά με το αίμα
- δευτερογενή κατανομή —> ανακατανομή στον οργανισμό, ως συνέπεια της χημικής συγγένειας του φαρμάκου προς τους ιστούς
5
Q
what is necessary to happen για να είναι θεραπευτικά χρήσιμη η κατανομή
A
Για να είναι θεραπευτικά χρήσιμη η κατανομή θα πρέπει να είναι πολύ πιο γρήγορη από ότι η ταχύτητα της ταυτόχρονης διαδικασίας της απέκκρισης
—> έτσι ώστε να δίνεται η δυνατότητα στο φάρμακο να συσσωρεύεται σε ικανό ποσοστό και συνεπώς στην επίτευξη των θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα
6
Q
Based on the desired criteria for distribution, explain what factors would therefore affect it
A
Η κατανομή συνεπώς των φαρμάκων καθορίζεται από:
- τον ρυθμό της ροής του αίματος
- την ικανότητα διείσδυσης του φαρμάκου στις μεμβράνες και τους ιστούς του όργανου-στόχου
—> Όσο πιο λιπόφιλο είναι το μόριο τόσο πιο γρήγορα αναμένεται θα φτάσει στο στόχο δράσης στον οργανισμό
7
Q
compare the distribution of diazepam and lorazepam
A
- Η διαζεπάμη πετυχαίνει πιο γρήγορα την αντικαταθλιπτική της δράση από ότι η λοραζεπάμη —> λόγω γρηγορότερης διείσδυσης στο ΚΝΣ
- Όμως η λοραζεπάμη έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης —> επειδή παραμένει στο ΚΝΣ περισσότερο χρόνο, αφού δυσκολεύεται να εξέλθει από τις μεμβράνες του ΒΒΒ
8
Q
Describe the barriers that drugs pass during distribution + where + how they get concentrated
A
- Τα περισσότερα φάρμακα επιτυγχάνουν να φθάσουν στο στόχο τους μέσω του εξωκυττάριου υγρού
- Τα φάρμακα πρέπει να διέλθουν μέσα από τα τοιχώματα των τριχοειδών και να φτάσουν στο διάμεσο υγρό για να είναι σε θέση να αλληλοεπιδράσουν με τους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων
Το φάρμακο συχνά συμπυκνώνεται μέσω:
- της λιπιδικής διάχυσης
- της παγίδευσης των ιόντων
- ή της συμμετοχής μηχανισμών ενεργού μεταφοράς σε συγκεκριμένους ιστούς —> όπου τότε η δράση εμφανίζεται παρατεταμένη
9
Q
what do we mean by παγίδευσης of a drug
A
The binding of a drug on the target based on its properties such as pH, lipophilicity etc
10
Q
What determines πόσο καλά ένα φάρμακο κατανέμεται
A
- Από τις φυσικοχημικές ιδιότητες —> συντελεστή κατανομής, δυναμικό ιονισμού, μοριακό μέγεθος
- τα χαρακτηριστικά του «διαμερισματικού» στόχου —> pH, περιεκτικότητα σε λιπαρά, όγκος, αγγείωση
11
Q
What happens μόλις το φάρμακο κατανεμηθεί σε αυτά τα διαμερίσματα (λίπος, οστό, μύες)
A
Οι συγκεκριμένοι ιστοί μπορούν να δρουν ως δεξαμενές του φαρμάκου
12
Q
What does the τρόπος προσέγγισης στους ιστούς depend on
A
Σχετίζεται με την περιγραφή 2 υποτιθέμενων διαμερισμάτων
—> τα οποία διακρίνονται από την παροχή αίματος και τον χρόνο που χρειάζεται το φάρμακο να φτάσει στη συγκεκριμένη παροχή
13
Q
What are the 2 διαμερισμάτων we mentioned
A
- Το κεντρικό διαμέρισμα
—> θεωρείται ότι περιλαμβάνει όργανα/ιστούς με υψηλή παροχή αίματος
—> καρδιά, νεφρά, ήπαρ, πνεύμονες, εγκέφαλος
- Το περιφερειακό διαμέρισμα
—> περιέχει τον λιπώδη ιστό
—> τους μύες (διγοξίνη καρδιακό μυ)
—> την περιτοναϊκή κοιλότητα, οστά και ουροδόχο κύστη
14
Q
Για να υπάρχει πλήρης κατανομή στο 95% σε πολλά φάρμακα, μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης, explain how much time is needed depending on what is the target
A
- 2hrs —> για τα οστά και τους μύες
- 4hrs —> για το λιπώδη ιστό (που δεν έχει καλή αιμάτωση)
- 2mins —> για τα νεφρά
—> Το φάρμακο κατανέμεται από το πρώτο στο δεύτερο διαμέρισμα με διάχυση, με ή χωρίς ενεργή μεταφορά
15
Q
Show the different K stable values showing drug movement / distribution pathway + what does it mean
A
slide 10
16
Q
A new theory of a third compartment came out. Explain it
A
Έχουν προταθεί μοντέλα με ένα επιπρόσθετο τρίτο διαμέρισμα για να εξηγήσουν ιδιαίτερα λεπτομερειακά στοιχεία της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς ορισμένων φαρμάκων
—> έχει προταθεί για τα αντιβιοτικά της ομάδας των αμινογλυκοσιδών, όπου ο ασθενής εμφανίζει επιβάρυνση υγρών λόγω οιδήματος
17
Q
Rank the body fluids based on the volume
A
Αίμα (= 7 L)
- Ενδοκυττάριο υγρό —> 65% του όγκου ενός ιστού
- Εξωκυττάριο υγρό —> 35% του όγκου του ιστού
- Μεσοκυττάριο υγρό —> 20% του όγκου των ιστών
+ slide 13
18
Q
Is distribution equal in all the body
A
Η κατανομή ενός φαρμάκου δεν είναι ομοιόμορφη σε όλο το σώμα, επειδή διαφορετικοί ιστοί λαμβάνουν το φάρμακο από το πλάσμα σε διαφορετικούς ρυθμούς και έκταση
- Υπάρχει διαφορά στα ποσοστά αιμάτωσης
- Υπάρχει διαφορετική διείσδυση στο τριχοειδές ενδοθήλιο
—> Η διάχυση πραγματοποιείται κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης
19
Q
what value can describe the κατανομή του φαρμάκου
A
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd)
—> είναι ένας θεωρητικός όγκος των υγρών του σώματος που θα πρέπει να είναι διαθέσιμος για να διασκορπιστεί ένα φάρμακο
—> εάν η συγκέντρωση του στο σώμα θεωρείται ίδια με εκείνη στο πλάσμα ή τον ορό
20
Q
what factor plays a big role in Vd
A
Σημαντικό ρόλο παίζει και η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
—> έκταση και η ένταση της σύνδεσης καθορίζει το μέγεθος του φαινόμενου όγκου κατανομής
21
Q
Formula for Vd + explain what it means
A
= όγκος (Λίτρα / kg) μέσα στον οποίο εμφανίζεται το φάρμακο για τη κατανομή του και υπολογίζεται από τη δοσολογία (kg) του και από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα (kg / L)
= Ποσότητα φαρμάκου στο σώμα / Συνολική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα
—> Ο υπολογισμός απαιτεί τη γνώση της ποσότητας του φαρμάκου στο σώμα και τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος
—> small Vd —> high conc of drug in blood —> hasn’t gone to its target
22
Q
In which areas will lipophilic vs hydrophilic drugs go
A
- Τα υδατοδιαλυτά φάρμακα θα παραμένουν στο αίμα
- τα λιποδιαλυτά φάρμακα θα παραμένουν στις κυτταρικές μεμβράνες
23
Q
How does protein binding affect duration of action + Vd
A
Τα φάρμακα που είναι φορτισμένα τείνουν να συνδέονται με τις πρωτεΐνες ορού:
- The stronger the binding the longer the drug acts
- Οι πρωτεΐνες που είναι συνδεδεμένες με φάρμακα αποτελούν μακρομοριακά συμπλέγματα τα οποία δεν μπορούν να διέλθουν από τις βιολογικές μεμβράνες —> συνεπώς περιορίζονται στην κυκλοφορία του αίματος
24
Q
How can we use Vd with patients
A
- Παθολογικές καταστάσεις μπορούν να αλλάξουν τον όγκο Vd
- Vd σχετίζεται μαθηματικά με τη συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο αίμα —> μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην ερμηνεία εργαστηριακών αποτελεσμάτων
- Ο όγκος κατανομής είναι χρήσιμος για την εκτίμηση των δοσολογικών σχημάτων
- για τον υπολογισμό της ποσότητας αντιδότου που θα πρέπει σε κάποιες περιπτώσεις να χορηγηθει
25
For which type of drugs is Vd best used for drug monitoring? (get most accurate results)
Ο όγκος Vd είναι χρήσιμο εργαλείο στο πλαίσιο παρακολούθησης φαρμάκων. Στην πραγματικότητα, το κύριο χαρακτηριστικό της παρακολούθησης φαρμάκων από την άποψη της συσχέτισης μεταξύ συγκέντρωσης και συμπτωμάτων είναι ότι υπάρχει ισορροπία μεταξύ του φαρμάκου στον υποδοχέα και της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα
---> Αυτή η ισορροπία είναι πιθανότερο να υπάρχει για ένα φάρμακο με χαμηλό Vd
---> drugs with low Vd είναι καλοί υποψήφιοι για παρακολούθηση φαρμάκων με μέτρηση της συγκέντρωσης στο αίμα
---> Προβλέπει το αν η πρακτική της μέτρησης της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα έχει κάποια κλινική αξία
26
Summarize the main characteristics / uses of Vd
- Αφηρημένη έννοια
- Δίνει πληροφορίες για το πώς το φάρμακο κατανέμεται στο σώμα
- Χρησιμοποιείται για να υπολογιστεί η δόση εφόδου
27
List παράγοντες που Επηρεάζουν την Κατανομή
1. Φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου
2. Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος & των ιστών
3. Ροή του αίματος (π.χ. αυξημένη στον εγκέφαλο, χαμηλή στον λιπώδη ιστό)
4. Συγκεκριμένα διαμερίσματα και εμπόδια
5. Ηλικία & εγκυμοσύνη
6. Τριχοειδή διαπερατότητα (καθορίζεται από τη δομή του τριχοειδούς και την χημική φύση του φαρμάκου)
7. Διάφορες παθολογικές καταστάσεις
28
Describe the ideal physicochemical properties that drugs should have to allow the best distribution
- Φάρμακα MB (<500 έως 600 Da) διασχίζουν εύκολα την τριχοειδή μεμβράνη για να διεισδύσουν στα εξωκυττάρια υγρά (εκτός από ΚΝΣ) ---> επειδή οι διασταυρώσεις μεταξύ των τριχοειδών ενδοθηλιακών κυττάρων δεν είναι στεγανές
- Υδατοδιαλυτά μόρια και ιόντα μεγέθους κάτω των 50 daltons μπορούν να εισέλθουν στο κύτταρο μέσω υδατικών πόρων
- Σύμφωνα με την υπόθεση κατανομής του pH (pH partition theory), τα βασικά φάρμακα που υπάρχουν στο αίμα (pH 7.4) εισέρχονται εύκολα στους όξινους ιστούς και υγρά
---> συμπεριλαμβανομένων των ενδοκυτταρικών υγρών (pH 7) και παγιδεύονται εκεί
- τα όξινα φάρμακα βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα σχετικά πιο ρευστά αλκαλικά περιβάλλοντα
---> μόρια μεγαλύτερου μεγέθους είναι περιορισμένης κινητικότητας
29
what are the 3 properties that we check to see if a drug will have good or bad distribution
1. μοριακό μέγεθος
2. βαθμός ιονισμού
3. λιποφιλικότητα
30
In what form is the drug transported away
Τα φάρμακα μεταφέρονται στο αίμα σε 2 μορφές:
- στην ελεύθερη μορφή
---> συνήθως διαλύεται στο πλάσμα
---> είναι φαρμακολογικά ενεργή
---> διαθέσιμη για να μεταβολιστεί και να απεκκριθεί από τον οργανισμό
- στη δεσμευμένη μορφή (πρωτεΐνες του πλάσματος)
31
Why is the bonding with proteins such an important factor regarding its distribution
Η σύνδεση πλάσματος-πρωτεΐνης είναι σημαντική καθώς επηρεάζει την κατανομή, σχηματίζοντας σύμπλοκα
---> Φαρμακολογικά ανενεργά σύμπλοκα
---> Μη διαχεόμενα σύμπλοκα, δηλαδή σύμπλοκα που δεν μπορούν να περάσουν διαμέσου των τριχοειδών και των κυτταρικών μεμβρανών, λόγω του μεγαλύτερου μεγέθους τους
32
What bonds are formed in the protein-drug complex + explain how that affects it
Το σύμπλοκο του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι συνήθως αναστρέψιμο (ασθενείς χημικοί δεσμοί)
---> Η ομοιοπολική πρόσδεση των αντιδραστικών φαρμάκων όπως αλκυλιωτικών παραγόντων παρουσιάζεται περιστασιακά
33
Describe the extent and to which proteins the drugs typically bind to
- Η ένταση της σύνδεσης μεμονωμένων φαρμάκων κυμαίνεται από χαμηλή (π.χ., θεοφυλλίνη) σε πολύ υψηλή (π.χ. Βαρφαρίνη)
---> Στην κυκλοφορία του αίματος, υπάρχει μια σταθερή αναλογία μεταξύ των δεσμευμένων και των ελεύθερων κλασμάτων του φαρμάκου
- Μια μεγάλη ποικιλία φαρμάκων που κυμαίνεται από ασθενή οξέα, ουδέτερες ενώσεις, και ασθενείς βάσεις δεσμεύονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
34
Describe the specific proteins the different types of drugs bind to in the plasma
Τα όξινα φάρμακα:
- γενικά συνδέονται με την αλβουμίνη του πλάσματος
2. τα βασικά φάρμακα:
- με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη
- με σφαιρίνες
---> Η σύνδεση του φαρμάκου με άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος (π.χ. λιποπρωτεΐνες και σφαιρίνες) είναι εφικτή αλλά σε πολύ μικρότερο βαθμό
35
Describe the binding of drugs with albumin in blood (where / extent)
Για την πλειοψηφία των φαρμάκων, η σύνδεση γίνεται με την αλβουμίνη που αποτελεί > από το 50% των συνολικών πρωτεϊνών
Η σύνδεση των φαρμάκων με την αλβουμίνη μπορεί να είναι:
- χαμηλής ικανότητας
---> ένα μόριο φαρμάκου ανά μόριο αλβουμίνης
- υψηλής ικανότητας
---> 2+ μόρια φαρμάκου ανά μόριο αλβουμίνης
---> Η αλβουμίνη μπορεί να δεσμεύσει πολλές ενώσεις που έχουν ποικίλες δομές
---> Οι ομάδες των φαρμάκων τα οποία δεσμεύονται στην ίδια θέση ανταγωνίζονται μεταξύ τους για τη σύνδεση
36
Where else can drugs bind other than proteins found in blood? Describe it
Σύνδεση με τις Πρωτεΐνες Ιστών
---> Πολλά φάρμακα συσσωρεύονται στους ιστούς σε υψηλότερες συγκεντρώσεις από ό,τι στα εξωκυττάρια υγρά (εντοπισμός φαρμάκου)
---> Η δέσμευση αυτή είναι γενικά αντιστρεπτή εκτός από κάποιες περιπτώσεις που μπορεί να γίνει μη αντιστρεπτή λόγω του σχηματισμού ομοιοπολικού δεσμού
Η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες των ιστών πραγματοποιείται με:
- πρωτεΐνες
- φωσφολιπίδια
- πυρηνικές πρωτεΐνες
37
Why is the σύνδεση με τις πρωτεΐνες των ιστών είναι σημαντική όσον αφορά την κατανομή του φαρμάκου
1. Αυξάνει τον φαινόμενο όγκο κατανομής σε αντίθεση με τη δέσμευση των πρωτεϊνών του πλάσματος η οποία μειώνει τον φαινόμενο όγκο κατανομής
2. Έχει σαν αποτέλεσμα τον εντοπισμό ενός φαρμάκου σε μια συγκεκριμένη θέση στο σώμα παράγοντας τοπική τοξικότητα
38
Name 2 specific places where drugs concentrate during distribution
1. Το λίπος ως δεξαμενή
- Πολλά λιποδιαλυτά φάρμακα αποθηκεύονται φυσικά στο ουδέτερο λίπος
- Σε παχύσαρκα άτομα, η περιεκτικότητα σε λίπος του σώματος μπορεί να είναι τόσο υψηλή όσο 50%, και ακόμη και σε αδύνατα άτομα να αποτελεί το 10% του σωματικού τους βάρους
---> το λίπος μπορεί να χρησιμεύσει ως δεξαμενή για τα λιποδιαλυτά φάρμακα
- Παράδειγμα: Η ιδιαίτερα λιποδιαλυτή βαρβιτουρική θειοπεντάλη
2. Οστά
- Τα αντιβιοτικά τετρακυκλίνη (και άλλα χημικά δισθενούς μετάλλου-ιόντος) + βαρέα μέταλλα (κάδμιο, φθόριο, μόλυβδο ή ράδιο) ---> μπορούν να συσσωρευτούν στα οστά και να αποτελέσουν δεξαμενή φαρμάκου
- Αυτό μπορεί να γίνει με τη μέθοδο της προσρόφησης επί της κρυσταλλικής επιφάνειας του οστού
---> διαδικασία προσρόφησης για μερικά φάρμακα δίνει θεραπευτικά πλεονεκτήματα για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης
39
The ρυθμός της ροής του αίματος is another factor that affects distribution. Does it vary a lot? Explain
Ο ρυθμός της ροής του αίματος προς τα τριχοειδή των ιστών ποικίλλει ευρέως ---> ως αποτέλεσμα έχει την άνιση κατανομή της καρδιακής ροής αίματος σε διάφορα όργανα
Η κατανομή του φαρμάκου σε ένα συγκεκριμένο όργανο ή ιστό εξαρτάται από:
- το μέγεθος του ιστού (όγκος ιστού)
- τον ρυθμό αιμάτωσης του ιστού (όγκος του αίματος που ρέει ανά μονάδα χρόνου και ανά μονάδα όγκου του ιστού)
---> Όσο μεγαλύτερη είναι η αιματική ροή σε έναν ιστό, τόσο μεγαλύτερη είναι η κατανομή του φαρμάκου στον ιστό
40
Describe the different body parts and the difference in αιμάτωση
1. Εξαιρετικά υψηλή αιμάτωση:
- παρατηρείται στους ιστούς
- όπως στους πνεύμονες
- στους νεφρούς
- στο ήπαρ
- στην καρδιά
- στα επινεφρίδια
- στον εγκέφαλο
---> Υπάρχει γρήγορη εξισορρόπηση με τα λιποδιαλυτά φάρμακα
2. Μέτρια αιμάτωση:
- παρατηρείται στους μυς και στο δέρμα
---> Η εξισορρόπηση είναι αργή με το φάρμακο να βρίσκεται στο αίμα
3. φτωχή αιμάτωση:
- Οι λιπώδεις ιστοί
- τα οστά
- τα δόντια
41
The specific characteristics of the BBB affect the distribution in the brain. Explain what those differences are and how that affects distribution
Η ιδιαίτερη δομή των τριχοειδών του αίματος στον εγκέφαλο συνιστά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, καθώς τα τριχοειδή
---> Σε αντίθεση με τα περιφερειακά τριχοειδή, δεν παρουσιάζουν πόρους
---> αλλά αντίθετα σφιχτές συνάψεις μεταξύ των ενδοθηλιακών τους κυττάρων
---> Περιβάλλονται σε ποσοστό 85% από τα τελικά άκρα κυττάρων συνδετικού ιστού – των αστροκυττάρων
Effect:
Τα ιδιαίτερα αυτά ανατομικά χαρακτηριστικά έχουν ως αποτέλεσμα την πολύ αργή ανταλλαγή ακόμη και φυσιολογικών ουσιών μεταξύ αίματος του εγκεφάλου
42
What type of drug passes the BBB the easiest
Η λιπιδική διαλυτότητα των μη ιονισμένων και μη δεσμευμένων μορίων ενός φαρμάκου αποτελεί σημαντικό καθοριστικό παράγοντα για την πρόσληψη του φαρμάκου από τον εγκέφαλο
---> Όσο περισσότερο λιπόφιλο είναι ένα φάρμακο, τόσο πιο πιθανό είναι να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
---> Συχνά χρησιμοποιείται κατά τον σχεδιασμό φαρμάκων προκειμένου να τροποποιηθεί η κατανομή του φαρμάκου στον εγκέφαλο
---> Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός θεωρούμενος σαν μια συνεχής λιποειδής στιβάδα αποτελεί φραγμό σημαντικό για τις πολικές ουσίες
43
Describe in more details the different φραγμούς of the BBB + distribution
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός συνίσταται από 2 διακριτούς φραγμούς:
1. το φραγμό αίματος – εγκεφάλου
2. το φραγμό αίματος – εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF - cerebrospinal fluid)
---> Η σύσταση του CSF είναι παρόμοια με τη σύσταση του εξωκυττάριου υγρού του εγκεφάλου (ECF - extracellular fluid)
---> Τα μόρια που μπορούν να διασχίσουν το φραγμό και να βρεθούν στο CSF είναι σε θέση να περάσουν στη συνέχεια τις κυτταρικές μεμβράνες των νευρώνων και των άλλων κυττάρων του νευρικού συστήματος
44
Give and describe Χαρακτηριστικά παραδείγματα παθητικής διάχυσης δια μέσου του BBB
Τα λιπόφιλα φάρμακα διαζεπάμη, πεντοθάλη
Πεντοθάλη:
- περνάει ταχύτατα στον εγκέφαλο
- εξαιτίας της υψηλής λιποφιλικότητας
- αλλά η διάρκεια δράσης της είναι πολύ μικρή καθώς για τη διατήρηση της ισορροπίας των συγκεντρώσεων αφήνει εύκολα τον εγκέφαλο όταν η συγκέντρωση της στο αίμα πέφτει
45
Give the απαραίτητα χαρακτηριστικά των μορίων για την είσοδό τους κατά μήκος του BBB
1. υψηλή τιμή του συντελεστή κατανομής
2. μικρός βαθμός ιονισμού σε pH 7.4
46
Explain the different transport mechanisms found in the BBB
Τόσο στα τριχοειδή όσο και στο χοριοειδές πλέγμα υπάρχουν ανεξάρτητοι μηχανισμοί μεταφοράς με τη μεσολάβηση φορέα για τη μεταφορά διαφόρων φαρμάκων από το αίμα προς τον εγκέφαλο και αντιστρόφων
---> Ανάλογα με την ουσία, η μεταφορά είναι δυνατή σε μία από τις δύο ή και προς τις 2 κατευθύνσεις
47
Describe the specific example of penicillin and κεφτριαξόνη transport in the BBB
Η πενικιλίνη και η κεφτριαξόνη μεταφέρονται στον εγκέφαλο μέσω των τριχοειδών με τη μεσολάβηση φορέα των καρβοξυλικών οξέων
Carriers
- Ο φορέας αυτός παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια και χωρητικότητα με αποτέλεσμα τη μεταφορά μικρών ποσοτήτων των φαρμάκων αυτών στον εγκέφαλο
- Αντίθετα, ένα πιο ισχυρό σύστημα μεταφοράς για τα ασθενή οξέα βρίσκεται στο χοριοειδές πλέγμα και προκαλεί τη μεταφορά μεγαλύτερων ποσοτήτων πενικιλίνης από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό προς το αίμα
Binding
- Η πενικιλίνη επιτυγχάνει μικρές συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό
- η κεφτριαξόνη υψηλές, καθώς παρουσιάζει μικρή συγγένεια για το σύστημα μεταφοράς στο χοριοειδές πλέγμα
---> Συνεπώς, η συγγένεια κάθε πενικιλίνης ή κεφαλοσπορίνης προς το φορέα του φραγμού εγκεφαλονωτιαίου υγρού – αίματος καθορίζει τις συγκεντρώσεις των φαρμάκων αυτών στον εγκέφαλο
48
Describe the transport of L- Dopa into the BBB
Το L-DOPA και το α-μεθυλ-ντόπα οφείλουν τη δράση τους στους φορείς μετάβασης τους στον εγκέφαλο
49
what's another beneficial component in the brain that allows for safe distribution of drugs through the BBB
Συστήματος της P-γλυκοπρωτεΐνης στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου ---> προστατεύει τον εγκέφαλο από την τοξικότητα διαφόρων ουσιών
50
Another barrier that the body has is the placenta. Describe the distribution through the placenta barrier
Τα αιμοφόρα αγγεία της μητέρας και του εμβρύου χωρίζονται από ένα στρώμα κυττάρων τροφοβλάστη που μαζί αποτελούν τον φραγμό του πλακούντα
---> Τα χαρακτηριστικά είναι ίδια όπως και στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
Passage of drugs:
- ποσότητες του αδιάλυτου στο λίπος φαρμάκου, ειδικά όταν υπάρχουν σε υψηλή συγκέντρωση ή για μεγάλες χρονικές περιόδους στο μητρικό αίμα, αποκτούν πρόσβαση και στο αίμα του εμβρύου
---> φραγμός του πλακούντα δεν είναι τόσο αποτελεσματικός όσο είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός
- Η αδιαπερατότητα του πλακούντα στις πολικές ενώσεις είναι περισσότερο σχετική παρά απόλυτη
---> careful κατά τη χορήγηση όλων των τύπων των φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, λόγω της αβεβαιότητας των επιβλαβών συνεπειών που μπορεί να έχουν στο αναπτυσσόμενο έμβρυο
51
Δεν υπάρχει φραγμός στη διέλευση των φαρμάκων διαμέσου του πλακούντα, αλλά σε αναλογία και ποσότητα που ποικίλει. Explain what factors affect whether a drug will pass through the placenta barrier
Η μεταφορά από τη μητέρα στο έμβρυο καθορίζεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων και τη δυναμική των 2 κυκλοφοριών
Ο ρυθμός και η έκταση κατά την οποία οι αναισθητικοί παράγοντες διαπερνούν τον πλακούντα εξαρτάται από:
- Λιποδιαλυτότητα
- Διαπερατότητα
- Βαθμός συγκέντρωσης των αδέσμευτων φαρμάκων
52
Explain how lipophilicity affects the passage of drugs through the placenta
- Τα κύτταρα του πλακούντιου φραγμού σχηματίζονται από συνεχή λιποειδή μεμβράνη, διαμέσου της οποίας τα λιποδιαλυτα φάρμακα μπορούν εύκολα να περάσουν
---> Τα περισσότερα από αυτά διέρχονται με απλή διάχυση και με τη μη ιονισμένη μορφή τους
---> Όσο πιο ευδιάλυτο στα λίπη είναι ένα φάρμακο, τόσο πιο ελεύθερα μπορεί να περάσει τον πλακούντα
- Τα υδατοδιαλυτά φάρμακα διαχέονται ελεύθερα διαμέσου της λιποειδούς μεμβράνης, μόνο όταν το μοριακό τους βάρος είναι περίπου 100 Dalton
53
Explain how the διαπερατότητα του πλακούντα affects the distribution
Τα ιονισμένα μόρια των φαρμάκων διέρχονται τον πλακούντα πολύ πιο αργά από τα μη ιονισμένα
---> Η μη ιονισμένη μορφή διέρχεται τους φραγμούς, ενώ η ιονισμένη που δεν θα διέλθει είναι η φαρμακολογικά δραστική ουσία, η οποία θα προκαλέσει το νευρικό αποκλεισμό
Ο ρυθμός διέλευσης εξαρτάται από:
- τη διαπερατότητα του πλακούντα
- το μοριακό βάρος ή το μέγεθος του μορίου του φαρμάκου
---> Αναισθητικοί παράγοντες με μοριακό βάρος μικρότερο από 600 Dalton στους οποίους ανήκουν και οι περισσότεροι - διέρχονται ελεύθερα τον πλακούντα
54
List the different factors and environment conditions that will affect the concentration of unbound drugs in the placenta
1. Το pH του πλακούντα
2. Η ροή αίματος σε κάθε πλευρά του πλακούντα
3. Τις δεσμευμένες πρωτεΐνες του πλάσματος
55
Describe the role of the pH of the placenta
Η τιμή του pH του αίματος της μητέρας μπορεί να αλλάξει τον βαθμό ιονισμού ενός φαρμάκου ---> το υγιές έμβρυο έχει περισσότερο όξινο περιβάλλον παρά η μητέρα
a) μη ιονισμένο τμήμα μιας ασθενούς βάσης:
- όπως ένα τοπικό αναισθητικό
- if it's trying να περάσει τον πλακούντα, τότε μια αναλογία φαρμάκου ιονίζεται λόγω του χαμηλότερου pH και παγιδεύεται στο έμβρυο
- = ως "παγίδευση ιόντων"
b) Αντίθετα, τα φάρμακα που είναι ασθενή οξέα:
- όπως η θειοπεντάλη
- όσο περισσότερο ιονίζονται στο περιβάλλον της μητέρας ---> τόσο λιγότερο θα διέλθουν τον πλακούντα
56
Explain the effect of blood flow in the placenta for drug transport
- Ο ρυθμός διέλευσης των πλέον λιποδιαλυτών φαρμάκων, τα οποία εξισορροπούν σε κυκλοφορία διαμέσου του πλακούντα, εξαρτάται από το πόσο γρήγορα μπορεί να αποβληθούν και να μετακινηθούν
---> καθορίζοντας έτσι τα επίπεδα συγκέντρωσής τους
- Η αιματική ροή στη μητρική πλευρά του πλακούντα εξαρτάται από την αρτηριακή πίεση της μητέρας και τη διάμετρο των αγγείων
---> Οπωσδήποτε όμως είναι σημαντικός ο ρυθμός με τον οποίο το φάρμακο μετακινείται στην εμβρυϊκή πλευρά της κυκλοφορίας, η οποία εξαρτάται από τη ροή του αίματος στην ομφαλική φλέβα
---> Σε αυτή την κατηγορία φαρμάκων, στα οποία η μεταφορά τους περιορίζεται από τη ροή στον πλακούντα, ανήκουν η ξυλοκαΐνη και η πεθιδίνη
57
Explain how protein binding affects placenta distribution
- Τα περισσότερα φάρμακα δεσμεύονται στο πλάσμα με πρωτεΐνες
---> Όσο πιο λιποδιαλυτό είναι ένα φάρμακο, τόσο ο βαθμός δέσμευσης είναι μεγαλύτερος
---> έτσι μόνο το μη δεσμευμένο τμήμα του μπορεί να διέλθει τον πλακούντα
- Η συγκέντρωση της αλβουμίνης είναι μεγαλύτερη στο έμβρυο παρά στη μητέρα και τείνει να δεσμεύει φάρμακα που ανήκουν στα οξέα, όπως η θειοπεντάλη
---> Μερικά όμως ουδέτερα φάρμακα ή ασθενείς βάσεις επίσης δεσμεύονται κυρίως με την αλβουμίνη
---> όπως η φεντανύλη και η διαζεπάμη
58
The BBB and placenta are the main barriers, however there are other barriers still. Name them
- προστάτης
- οι όρχεις
- τα μάτια
---> περιέχουν φραγμούς που εμποδίζουν τη διείσδυση του φαρμάκου στους ιστούς
---> Τα λιποδιαλυτά φάρμακα μπορούν να διεισδύσουν και να φτάσουν αυτές τις δομές ελεύθερα, ενώ η είσοδος των υδατοδιαλυτών φαρμάκων είναι περιορισμένη
59
Age was one of the factors that could affect drug distribution. Explain its effect
Οι σημαντικές αλλαγές στο βάρος και τη σύσταση του σώματος με την πρόοδο της ηλικίας έχουν ως φυσιολογικό επακόλουθο την αντίστοιχη μεταβολή του όγκου κατανομής των φαρμάκων
1. Younger kids:
- Ο όγκος κατανομής είναι συνήθως μεγαλύτερος στα νεογνά
---> μειώνεται προοδευτικά κατά την παιδική ηλικία έως την ενηλικίωση
---> due to the συνεχείς μεταβολές της σύστασης των ιστών και των υγρών, που απαρτίζουν το σώμα, καθώς επέρχεται η ενηλικίωση
- Κατά το πρώτο έτος της ζωής παρατηρείται μείωση του συνολικού νερού του σώματος σε σχέση με το συνολικό βάρος του σώματος
- Ενώ ακόμα μειώνεται συνεχώς το εξωκυττάριο υγρό με παράλληλη αύξηση του ενδοκυττάριου υγρού
Effect on drugs
---> τα υδρόφιλα φάρμακα που περιορίζονται από άποψη κατανομής στο εξωκυττάριο υγρό (αμπικιλλίνη, αμικασίνη) τείνουν να δείχνουν μεγαλύτερους όγκους κατανομής ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος σε αυτή την ηλικία
---> οι όγκοι κατανομής ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος είναι μεγαλύτεροι στα νεογνά από ότι στους ενήλικες– αν και ο λιπώδης ιστός στα νεογνά είναι αναλογικά μικρός αυτό οφείλεται στην υψηλότερη ταχύτητα ροής του αίματος
2. Old people:
- παρατηρείται μείωση του μη λιπώδους ιστού
- αύξηση του λιπώδους ιστού (33-48% στις γυναίκες & 18-36% στους άνδρες)
Effect on drugs
---> παρατηρείται αύξηση του όγκου κατανομής των λιπόφιλων φαρμάκων
---> μείωση του όγκου των υδρόφιλων φαρμάκων (αύξηση στη συγκέντρωση στο αίμα)
60
Pregnancy was one of the factors that could affect drug distribution. Explain the different body changes and how they affect drug distribution
Κατά την εγκυμοσύνη, οι φυσιολογικές και μορφολογικές μεταβολές που επέρχονται διαφοροποιούν σημαντικά την έγκυο στο θέμα της μεταφοράς των φαρμάκων στο σώμα.
- Οι μειωμένες γαστρικές εκκρίσεις
- η υποβαθμισμένη γαστρεντερική κινητικότητα
---> έχουν σαν αποτέλεσμα την επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης
- όγκος αυξάνεται σημαντικά ως αποτέλεσμα των αυξήσεων στον όγκο του πλάσματος και των εμμόρφων συστατικών του αίματος, του λιπώδους ιστού και του νερού του σώματος
---> Οι αυξήσεις αυτές εξελίσσονται προοδευτικά με την εγκυμοσύνη
---> ποικίλλουν ανάλογα με τη διατροφή και τον αριθμό των κυοφορούμενων εμβρύων
- αύξηση του συνολικού νερού του σώματος, που οφείλεται τόσο στην αύξηση του εξωκυττάριου υγρού, όσο και στη δημιουργία νέων ιστών.
---> παρουσιάζει πάντως μεγάλη ποικιλία
---> που είναι ανάλογη του συσσωρευμένου εξωκυττάριου υγρού στα πόδια ή γενικότερα στο σώμα της εγκύου υπό μορφή οιδήματος
---> η μεγάλη μεγέθυνση του όγκου του νερού του σώματος προκαλεί αντίστοιχη αύξηση του όγκου κατανομής των φαρμάκων
- Η μέση αύξηση σε λίπος κατά την εγκυμοσύνη είναι 3-4 kg, που αντιστοιχεί περίπου στο 30% της συνολικής αύξησης του βάρους κατά μέσο όρο 12 kg
---> έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του όγκου κατανομής των λιποδιαλυτών φαρμάκων
- Άμεσα συνδεόμενες με το θέμα της κατανομής είναι και οι μεταβολές που παρατηρούνται στη συγκέντρωση των πρωτεϊνών του αίματος κατά την εγκυμοσύνη
---> πτώση της συγκέντρωσης της αλβουμίνης κατά τα μέσα της εγκυμοσύνης προσεγγίζει τα 0.5-1 g/dl με μέση συγκέντρωση 2.5-3 g/dl
---> Η μείωση αυτή δεν θα πρέπει να οδηγήσει στο συμπέρασμα της μειωμένης σύνδεσης των φαρμάκων στο πλάσμα των εγκύων, καθώς θα πρέπει να ληφθεί υπόψη και η αύξηση του όγκου του πλάσματος.
61
Describe the different Τριχοειδή διαπερατότητα and its effect
- Καθορίζεται από τη δομή του τριχοειδούς (από την ιστολογική υφή των τριχοειδών ενός οργάνου) και τη χημική φύση του φαρμάκου
---> Ορισμένα φάρμακα μπορεί να εμφανίζουν μικρότερη ή μεγαλύτερη διαβατότητα
---> Σε μερικές περιπτώσεις, η διαπερατότητα είναι πολύ περιορισμένη (τριχοειδικός, αιματεγκεφαλικός, αιματοπλακουντιακός και αιματομαζικός φραγμός)
- Ισχυρότερος είναι ο αιματεγκεφαλικός φραγμός
---> επειδή το ενδοθήλιο των τριχοειδών του εγκεφάλου είναι πολύ στεγανό
---> also καλύπτεται επίσης από περιελίξεις των γειτονικών κυττάρων
62
Explain and give examples of how diseases can affect drug distribution
Τα χαρακτηριστικά κατανομής των διαφόρων φαρμάκων μεταβάλλονται σε νοσηρές καταστάσεις
Example 1: μηνιγγίτιδα / εγκεφαλίτιδα
- the BBB γίνεται περισσότερο διαπερατός και πολικά αντιβιοτικά (πενικιλλίνη-G) τα οποία κανονικά δεν διαπερνούν τον φραγμό, αποκτούν πρόσβαση στον εγκέφαλο
Example 2: υποαλβουμιναιμίας
- η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί να μειωθεί
- με αποτέλεσμα την επίτευξη υψηλής συγκέντρωσης των ελεύθερων φαρμάκων στο αίμα και αύξηση της κατανομής
Example 3: νεφρικής ανεπάρκειας
- ο όγκος κατανομής μπορεί να αυξηθεί, μειωθεί ή να παραμείνει αμετάβλητος
- Η διγοξίνη αποτελεί τυπικό παράδειγμα για τη μείωση του όγκου κατανομής
Example 4: καρδιακή ανεπάρκεια
- ο ρυθμός αιμάτωσης σε ολόκληρο το σώμα μειώνεται
- ο οποίος επηρεάζει την κατανομή των φαρμάκων
Example 5: ουραιμικούς ασθενείς
- Αντίθετη συμπεριφορά παρουσιάζει η φαινυτοΐνη, για την οποία παρατηρείται αύξηση του όγκου κατανομής σε ουραιμικούς ασθενείς
- Η σύνδεση της φαινυτοΐνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος μειώνεται στους ουραιμικούς ασθενείς
- causing αύξηση του ελεύθερου ποσοστού από 12 ---> 25%
- Συνεπώς έχουμε υψηλότερη διάθεση της φαινυτοΐνης προς κατανομή
- Έτσι ο φαινομενικός όγκος κατανομής της αυξάνεται από 0.6–0.7 L/Kg σε 1.–1.8 L/Kg σε ουραιμικούς ασθενείς
63
How can drugs be transferred to milk +which drugs are more likely
Μέσα στο πλαίσιο της μεταφοράς ουσιών από το αίμα προς το γάλα εντάσσεται και η έκκριση φαρμάκων στο γάλα σε θηλάζουσες γυναίκες
- Ένας μεγάλος αριθμός φαρμάκων εκκρίνονται στο γάλα (αιθανόλη, καρβαμεζαπίνη, ιμιπραμίνη)
- Η έκκριση των φαρμάκων στο γάλα ακολουθεί τις αρχές της παθητικής διάχυσης ---> η λιποφιλία παίζει σημαντικό ρόλο
- Το ελαφρώς όξινο περιβάλλον του γάλατος ευνοεί τον ιονισμό βασικών φαρμάκων στο γάλα
---> με αποτέλεσμα την υψηλότερη συγκέντρωση των βασικών φαρμάκων στο γάλα σε σχέση με το πλάσμα
64
Explain the transfer of drugs into saliva
- Σύμφωνα με όλες τις ενδείξεις στη μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων η έκκριση των φαρμάκων στο σίελο ακολουθεί τον μηχανισμό παθητικής δίαχυσης
- Η διάχυση του φαρμάκου από το πλάσμα στο σίελο εξαρτάται από τον βαθμό ιονισμού
---> σύμφωνα με την υπόθεση pH μερισμού η αδιάστατη μορφή διασχίζει τις μεμβράνες
- Υπάρχουν περιπτώσεις που η έκκριση των φαρμάκων στο σίελο ακολουθεί τον μηχανισμό της ενεργούς μεταφοράς
65
when does redistribution happen ? result?
Η ανακατανομή είναι ένας παράγοντας για τον τερματισμό της επίδρασης του φαρμάκου πρωτίστως
---> όταν ένα φάρμακο εξαιρετικά λιποδιαλυτό
---> που δρα στον εγκέφαλο ή στο καρδιαγγειακό σύστημα
---> χορηγείται ταχέως με IV ή με εισπνοή
Results
---> τερματισμός της δράσης του φαρμάκου μετά την απομάκρυνση του (από την ανακατανομή του φαρμάκου από τη θέση δράσης σε άλλους ιστούς ή θέσεις)
66
When redistribution, metabolism and excretion reduce the concentration of free drug in the blood, what can we do to restore the lost concentration
Όταν η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου μειώνεται λόγω ανακατανομής, μεταβολισμού ή απέκκρισης, η αναλογία ελεύθερου με δεσμευμένου φαρμάκου διατηρείται από τη διάσταση της δεσμευμένης μορφής του φαρμάκου
---> οι πρωτεΐνες του πλάσματος που είναι συνδεδεμένες, χρησιμεύουν κυρίως ως δεξαμενές
---> προμηθεύουν το ελεύθερο φάρμακο, όποτε απαιτείται
67
Give an example of a drug that can be redistributed
Χρήση IV θειοπεντάλης (εξαιρετικά λιποδιαλυτό φάρμακο)
- η ροή του αίματος προς τον εγκέφαλο είναι πολύ υψηλή
---> το φάρμακο φθάνει στην μέγιστη συγκέντρωσή του στον εγκέφαλο μέσα σε 1min κατόπιν IV
- Μετά την ένεση, η συγκέντρωση στο πλάσμα μειώνεται όσο η θειοπεντάλη διαχέεται σε άλλους ιστούς, όπως στους ιστούς των μυών
- Αν ο Vd είναι μεγάλος, το φάρμακο που εκτοπίζεται από τη πρωτεΐνη του πλάσματος μετακινείται σε θέσεις περιφέρειας
---> όπου δεν υπάρχει πρόσβαση στα όργανα αποβολής
---> με συνέπεια την αύξηση του t 1/2 του φαρμάκου
- Ο ρυθμός κατανομής ενός φαρμάκου από το αίμα στους ιστούς είναι πολύ σημαντική παράμετρος
---> π.χ. σε μερικούς ιστούς όπως ο εγκέφαλος, που έχουν υψηλή αιμάτωση, τα φάρμακα όπως η διαζεπάμη και η θειοπεντάλη κατανέμονται πολύ γρήγορα
---> Αντίθετα, η κατανομή σε λιγότερο αιματωμένους ιστούς όπως στους σκελετικούς μύες και στο λίπος, η κατανομή ολοκληρώνεται πιο αργά
