1
Q
define metabolism
A
= χημική μετατροπή ξενοβιοτικών και ενδογενών θρεπτικών συστατικών
= μία χημική μορφή μιας ουσίας σε μία άλλη μορφή
= μία ουσιαστική φαρμακοκινητική διαδικασία, η οποία καθιστά τα λιποδιαλυτά και μη πολικά μόρια —> σε υδατοδιαλυτές, πολικές ουσίες
—> τα προϊόντα της μετατροπής των φαρμάκων ονομάζονται μεταβολίτες
2
Q
why is metabolism a mandatory step for the drugs
A
Μόνο οι υδατοδιαλυτές ουσίες υφίστανται απέκκριση, ενώ οι λιποδιαλυτές ουσίες, λόγω της λιποφιλικότητας τους, απορροφούνται ξανά στην κυκλοφορία του αίματος
—> μεταβολισμός είναι μια αναγκαία βιολογική διεργασία που περιορίζει τη ζωή μιας ουσίας στον οργανισμό
3
Q
Explain briefly what molecules carry out the metabolism step + what does it do specifically to the drug
A
Μια σειρά από ένζυμα μεταβάλλουν τις φυσικοχημικές ιδιότητες ξένων χημικών ουσιών (φαρμάκων / ξενοβιοτικών ουσιών)
—> μεταβάλλουν τις ιδιότητες που ευνοούν την απορρόφηση τους σε όλες τις βιολογικές μεμβράνες (λιποφιλικότητα)
—> με εκείνες που ευνοούν την απέκκριση τους από τα ούρα ή τη χολή (υδροφιλία)
4
Q
define Ξενοβιοτικά
A
= όλες οι χημικές ουσίες που δεν είναι θρεπτικές για το σώμα (ξένες προς το σώμα ουσίες) και οι οποίες εισέρχονται στο σώμα μέσω κατάποσης, εισπνοής ή δερματικής έκθεσης
—> eg φάρμακα, βιομηχανικά χημικά προϊόντα, φυτοφάρμακα, ρύπους, τοξίνες φυτών και ζώων
5
Q
List and describe all the roles / function of Βιομετατροπής
A
- Φαρμακολογική αδρανοποίηση
—> μετατροπή ενός δραστικού φαρμάκου σε ανενεργό ή λιγότερο ενεργό μεταβολίτη (ες) - Βιοενεργοποίηση ή τοξικολογική ενεργοποίηση
—> μετατροπή ενός δραστικού σε πιο δραστικό μεταβολίτη (ες) - Θανατηφόρα σύνθεση
—> μετατροπή ενός ανενεργού μεταβολίτη με έναν πιο ενεργό τοξικό μεταβολίτη (ες) - Φαρμακολογική ενεργοποίηση
—> μετατροπή ενός ανενεργού φαρμάκου (προφάρμακο) στον ενεργό μεταβολίτη (ες) του - Δεν προκαλείται καμία αλλαγή στην φαρμακολογική δράση
—> η μετατροπή ενός δραστικού φαρμάκου γίνεται σε εξίσου δραστικό μεταβολίτη (ες) - Αλλαγή στη φαρμακολογική δράση
—> προκαλεί η μετατροπή ενός δραστικού φαρμάκου στον δραστικό μεταβολίτη (-ες)
—> με εντελώς διαφορετική φαρμακολογική δράση
6
Q
List the main and secondary metabolism positions
A
Main —> ήπαρ
Δευτεροβάθμια όργανα βιομετατροπής
- Νεφροί
- Πνεύμονες (κύτταρα τύπου II)
- Όρχεις (κύτταρα Sertoli)
- Δέρμα (επιθηλιακά κύτταρα)
- Πλάσμα
- Εγκέφαλος
- Έντερο
7
Q
describe the ήπαρ regarding metabolization
A
- Αποτελεί το κύριο όργανο του μεταβολισμού για σχεδόν όλα τα φάρμακα λόγω της πλούσιας ποικιλίας μεταβολικών ενζύμων που περιέχει
—> μεταβολισμός σε άλλα όργανα (εξω-ηπατικός μεταβολισμός) είναι μικρότερης σημασίας λόγω του χαμηλότερου επιπέδου μεταβολικών ενζύμων που υπάρχουν - Μέσα στο κύτταρο, η μεγαλύτερη μεταβολική δραστηριότητα παρατηρείται στο ενδοπλασματικό δίκτυο και το κυτοσόλιο
- μπορεί επίσης να πραγματοποιηθεί και στα μιτοχόνδρια
8
Q
describe the different parts of the liver in which metabolism can occur and describe the pathway in each
A
- Ενδοπλασματικό δίκτυο
—> η κύρια τοποθεσία των μεταβολικών ενζύμων
Φάση Ι
—> κυτόχρωμα P450
—> φλαβινο-μονοοξυγενάση
—> καρβοξυλεστεράση
—> εποξειδική υδρολάση
—> προσταγλανδίνη συνθάση
—> εστεράση
Φάση ΙΙ
—> UDP-γλυκουρονύλο-τρανσφεράση
—>γλουταθειόνη-S-τρανσφεράση
—> προϊόντα σύζευξης με αμινοξέα
- Κυτοσόλιο
—> πολλά υδατοδιαλυτά ένζυμα
Φάση Ι
—> αλκοολική αφυδρογονάση, αλδεϋδική ρεδουκτάση, αλδεϋδική αφυδρογονάση, εποξειδική υδρολάση, εστεράση
Φάση ΙΙ
—> σουλφοτρανσφεράσες, S-τρανσφεράση γλουταθειόνης, Ν-ακετυλο τρανσφεράση, κατεχόλη-O-μεθυλοτρανσφεράση, προϊόντα σύζευξης με αμινοξέα
- Μιτοχόνδρια
Φάση Ι
—> μονοαμινοξειδάση, αλδεϋδική αφυδρογονάση, κυτόχρωμα P450
Φάση ΙΙ
—> Ν-ακετυλο τρανσφεράση, προϊόντα σύζευξης με αμινοξέα
- Λυσοσώματα
Φάση Ι —> πεπτιδάση
- Πυρήνας
Φάση ΙΙ
—> UDP-γλυκουρονύλο-τρανσφεράση (πυρηνική μεμβράνη των εντεροκυττάρων)
9
Q
In the liver are enzymes commonly used to metabolize the drug
A
Λίγα φάρμακα είναι εκείνα που μεταβολίζονται από μη ενζυματικά μέσα (μη ενζυματικός μεταβολισμός)
Example
—> το φαινυλοσουλφονικό ατρακούριο αδρανοποιείται στο πλάσμα από αυθόρμητη μη ενζυματική αποικοδόμηση καθώς και με τη δράση του ενζύμου ψευδοχολινεστεράσης
10
Q
Name the type of enzymes that metabolize drugs
A
Η πλειονότητα των φαρμάκων ενεργοποιείται από σχετικά μη-ειδικά ένζυμα, τα οποία κατευθύνονται προς τους τύπους μορίων παρά σε συγκεκριμένα φάρμακα
- μικροσωμικά ένζυμα
- μη μικροσωμικά ένζυμα
11
Q
Describe Μικροσωμικά ένζυμα
A
Where?
Το ενδοπλασματικό δίκτυο του ήπατος και των άλλων ιστών περιέχει μεγάλη ποικιλία ενζύμων (= μικροσωμικά ένζυμα)
—> ιδιαίτερα το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο
—> in the μικροσώματα = λεπτά σφαιρικά κυστίδια που προέρχονται από το ενδοπλασματικό δίκτυο κατόπιν διάσπασης των κυττάρων με φυγοκέντρηση
Types of reactions
- Καταλύουν τη σύζευξη γλυκουρονιδίου
- τις περισσότερες οξειδωτικές αντιδράσεις
- κάποιες αναγωγικές και υδρολυτικές αντιδράσεις
Main ones
—> Οι μονοοξυγενάσες, η γλυκουρονική τρανσφεράση, κ.λπ. είναι σημαντικά μικροσωμικά ένζυμα
12
Q
Describe Μη μικροσωμικά ένζυμα
A
= Τα ένζυμα που υπάρχουν σε οργανίδια/σε θέσεις άλλες εκτός του ενδοπλασματικού δικτύου (μιτοχόνδρια)
—> Συνήθως είναι παρόντα στο κυτταρόπλασμα, μιτοχόνδρια, κ.λπ.
—> εμφανίζονται κυρίως στο ήπαρ, στην ΓΕ οδό, στο πλάσμα και σε άλλους ιστούς
Types of reactions
- Συνήθως είναι μη-ειδικά ένζυμα
- λίγες οξειδωτικές, αναγωγικές και υδρολυτικές αντιδράσεις
- όλες τις αντιδράσεις σύζευξης πλην της γλυκουρονιδίωσης
13
Q
what are the 2 types of Βιομετατροπής
A
- Φάση Ι —> μη συνθετική φάση
- Φάση ΙΙ —> Συνθετική φάση
14
Q
describe phase 1 of bio metabolism
A
- Μια αλλαγή στο μόριο του φαρμάκου γενικά έχει ως αποτέλεσμα την εισαγωγή μιας λειτουργικής ομάδας σε μόρια ή την έκθεση νέων λειτουργικών ομάδων μορίων
- Φάση Ι (μη συνθετική ή μη συζευκτική φάση) περιλαμβάνει τις αντιδράσεις που καταλύουν την οξείδωση, αναγωγή και υδρόλυση των φαρμάκων
- Σε αντιδράσεις φάσης Ι, μικρές πολικές λειτουργικές ομάδες όπως -ΟΗ, -ΝΗ2, -SH, -COOH, προστίθενται ή εκδηλώνονται (αν υπάρχουν ήδη) στα λιποδιαλυτά φάρμακα
—> ώστε τα προκύπτοντα προϊόντα να μπορούν να υποστούν αντιδράσεις φάσης II
—> ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση, την αλλαγή ή την απενεργοποίηση του φαρμάκου
15
Q
Describe phase 2 of bio metabolism
A
= το τελευταίο βήμα σε αντιδράσεις αποτοξίνωσης και σχεδόν πάντα οδηγεί σε απώλεια της βιολογικής δραστικότητας
—> Μπορεί να προηγείται 1+ φάσης Ι αντιδράσεων
What happens?
- Συμπεριλαμβάνει τη σύζευξη των λειτουργικών ομάδων των μορίων με υδρόφιλα ενδογενή υποστρώματα
- Η πλειοψηφία των φαρμάκων συζεύγνυται με το γλυκουρονικό οξύ —> done by UDP γλυκουρονυλο τρανσφεράσες
- Συμπεριλαμβάνει τη προσάρτηση μικρών πολικών ενδογενών μορίων
—> όπως το γλυκουρονικό οξύ, θειικό οξύ, μεθύλιο, αμινοξέα
—> είτε σε αμετάβλητα φάρμακα ή σε προϊόντα της φάσης Ι - Προϊόντα που συζεύγνυνται είναι υδατοδιαλυτοί μεταβολίτες
—> οι οποίοι μπορούν εύκολα να αποβληθούν από το σώμα
16
Q
What is CYP450 + types
A
= μια υπερ-οικογένεια της αίμης-θειολικής πρωτεΐνης που είναι ευρέως κατανεμημένη σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς
- Ανάλογα με την έκταση της ομολογίας αλληλουχίας αμινοξέων, η υπερ-οικογένεια του συμπεριλαμβάνει μια σειρά ισοενζύμων
—> η σχετική ποσότητα της οποίας διαφέρει μεταξύ των ειδών και μεταξύ ατόμων του ίδιου είδους - Αυτά τα ισοένζυμα ομαδοποιούνται σε διάφορες οικογένειες
—> Η κάθε μια έχει αρκετές υπο-οικογένειες οι οποίες χαρακτηρίζονται από το γράμμα Capital A, B, C,
—> π.χ. CYP1A1, CYP1A2…
17
Q
what do the φάσης II reactions include
A
Περιλαμβάνουν τον συνδυασμό του φαρμάκου ή της φάσης Ι μεταβολίτη του να σχηματίσει με μία ενδογενή ουσία ένα εξαιρετικά πολικό προϊόν, το οποίο μπορεί να αποβάλλεται αποτελεσματικά από το σώμα.
18
Q
what are the 2 structural parts of τα προϊόντα ή οι μεταβολίτες of phase 2
A
Στην βιομετατροπή των φαρμάκων, τα προϊόντα ή οι μεταβολίτες τους έχουν 2 μέρη:
- τμήμα που προέρχεται από εξωγενείς ενώσεις ή ξενοβιοτικά
- τμήμα που προέρχεται από ενδογενή ουσία
19
Q
what are the 2 requirements for us to be able to do αντιδράσεις σύζευξης
A
- υψηλή απαίτηση ενέργειας
- κατάλληλα ένζυμα για τις αντιδράσεις
20
Q
Describe the ενδογενείς ουσίες για τις αντιδράσεις σύζευξης
A
Οι ενδογενείς ουσίες για τις αντιδράσεις σύζευξης προέρχονται κυρίως από υδατάνθρακες ή αμινοξέα
- συνήθως διαθέτουν μεγάλο μοριακό μέγεθος
—> μοριακό βάρος του συζευγμένου προϊόντος (μεταβολίτη) είναι σημαντικό για τον προσδιορισμό της διαδρομής της απέκκρισης του - Είναι ισχυρά πολικοί ή ιοντικής φύσεως
—> προκειμένου να ενωθούν με το υδατοδιαλυτό υπόστρωμα
21
Q
Explain what happens to the συζευμένα προϊόντα if it had a low vs high MB
A
- High MB
- απεκκρίνονται κυρίως στη χολή
- EG γλουταθειόνη —> αποκλειστικά, γλυκουρονιδική σύζευξη κυρίως
- Low MB
- αποβάλλονται κυρίως με τα ούρα
22
Q
what happens when the conjugated products of phase 2 become less?
A
Καθώς η διαθεσιμότητα της ενδογενούς ουσίας σύζευξης περιορίζεται, ο κορεσμός της διαδικασίας αυτής είναι δυνατόν για το μη συζευγμένο φάρμακο / μεταβολίτη να επιφέρει τοξικότητα
23
Q
There are different types of conjugation. List them
A
- Σύζευξη με Γλυκουρονικό- Γλυκουρονιδίωση
- Σύζευξη Θειικού Οξέος
- Σύζευξη με Μεθυλο Ομάδα / Μεθυλίωση
- Σύζευξη με Γλουταθειόνη/Σχηματισμό Μερκαπτουρικού Οξέως
- Σύζευξη με Ακετυλο Ομάδα / Ακετυλίωση
- Σύζευξη με αμινοξέα
- Σύζευξη με θειοθειικό
24
Q
Describe Σύζευξη με Γλυκουρονικό / Γλυκουρονιδίωση (what it is / components that do it / drugs that do it / where)
A
= είναι η πιο κοινή και πιο σημαντική αντίδραση φάσης II στα σπονδυλωτά
—> Η σύζευξη είναι μια σημαντική διαδικασία, γιατί παρατείνει συχνά τα φαρμακολογικά αποτελέσματα των φαρμάκων ή / και παράγει τοξικές επιδράσεις
a) βιοχημικός δότης (συμπαράγοντας)
—> UDP γλυκουρονικό οξύ
b) η αντίδραση διεξάγεται
—> με το ένζυμο UDP γλυκουρονυλο τρανσφεράση
—> είναι παρούσα σε μικροσώματα στους περισσότερους ιστούς, αλλά το ήπαρ είναι η πιο δραστική θέση της γλυκουρονιδιακής σύνθεσης
Where?
Στους περισσότερους ιστούς του σώματος
—> επειδή ο δότης του γλυκουρονικού οξέος είναι παρόν σε άφθονη ποσότητα στο σώμα
Which drugs?
- Ένας μεγάλος αριθμός φαρμάκων υφίστανται γλυκουρονιδίωση —> eg μορφίνης, παρακεταμόλης και της δεσιπραμίνης
- Ορισμένες ενδογενείς ουσίες, όπως στεροειδή, χολερυθρίνη, κατεχόλες και θυροξίνη σχηματίζουν επίσης γλυκουρονίδια
25
Is Γλυκουρονιδίωση different in animals compared to humans
- Στις γάτες, υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα της UDP γλυκουρονυλο τρανσφεράσης
---> Η περιορισμένη ικανότητα μπορεί να αυξήσει σε αυτό το είδος τη διάρκεια της δράσης, της φαρμακολογικής απόκρισης και την τοξικότητα διαφόρων λιποδιαλυτών φαρμάκων
---> π.χ. ασπιρίνη
- Στα ψάρια υπάρχει ανεπάρκεια του γλυκουρονικό οξέος
26
Can we reverse Γλυκουρονιδίωση
Διαδικασία αποσύζευξης
---> μερικές φορές κάποια γλυκουρονίδια που εκκρίνονται στη χολή υποβάλλονται στο έντερο σε διαδικασία αποσύζευξης από το ένζυμο β-γλυκουρονιδάση
---> Απελευθερώνεται ελεύθερο το δραστικό φάρμακο στο έντερο, το οποίο μπορεί να απορροφηθεί και να υποβληθεί σε εντερο-ηπατική διαδικασία
27
Describe Σύζευξη Θειικού Οξέος
Η σύζευξη θειικού οξέος είναι παρόμοια με τη γλυκουρονιδίωση
---> αλλά καταλύεται από μη μικροσωματικά ένζυμα και εμφανίζεται λιγότερο συχνά
a) ενδογενής δότης της ομάδας θειικού άλατος
---> 3’ φωσφοαδενοσινική-5'-φωσφοθειϊκή (PAPS)
b) το ένζυμο που καταλύει την αντίδραση
---> είναι η σουλφοτρανσφεράση
28
Describe methylation
= Σύζευξη με ομάδα μεθυλίου (σύζευξη μεθυλίωσης)
- περιλαμβάνει μεταφορά μιας ομάδας μεθυλίου (-CH3) από το συμπαράγοντα S-αδενοσυλ μεθειονίνης (SAM)
---> προς το υπόστρωμα αποδέκτη
---> με διάφορα ένζυμα μεθυλτρανσφεράσης
- Η αντίδραση μεθυλίωσης είναι μικρότερης σημασίας
---> αλλά είναι πολύ σημαντική για την βιοσύνθεση (π.χ., αδρεναλίνη, η μελατονίνη)
---> as well as την αδρανοποίηση (π.χ. ισταμίνη) από ενδογενείς αμίνες
- Περιστασιακά, οι μεταβολίτες που σχηματίζονται δεν είναι αρκετά πολικοί ή υδατοδιαλυτοί
---> μπορεί να διαθέτουν ίση ή μεγαλύτερη δραστικότητα από τη μητρική ένωση
29
Describe Σύζευξη με Γλουταθειόνη
Result
- σχηματισμός μερκαπτουρικού οξέος
- Το προϊόν σύζευξης της γλουταθειόνης λόγω υψηλού MB απεκκρίνεται στη χολή ή μεταβολίζεται περαιτέρω για να σχηματίσει προϊόν σύζευξης μερκαπτουρικών οξέων που απεκκρίνεται στα ούρα
Η γλουταθειόνη
---> είναι ένα τριπεπτίδιο
---> έχει γλουταμινικό οξύ, κυστεΐνη και γλυκίνη
---> Έχει ισχυρό πυρηνόφιλο χαρακτήρα λόγω της παρουσίας της ομάδας -SH στη δομή του
Mechanism
- συζεύγνυται με ηλεκτρόφιλα υποστρώματα
---> τα οποία είναι δυνητικά τοξικές ενώσεις
- Η αλληλεπίδραση μεταξύ του υποστρώματος και της γλουταθειόνης καταλύεται από το ένζυμο γλουταθειόνη-δ-τρανσφεράση ---> το οποίο βρίσκεται στο διαλυτό κλάσμα του ήπατος
30
Describe acetylation
= είναι μια σημαντική μεταβολική οδός για φάρμακα που περιέχουν αμινομάδες
= είναι η πρωταρχική οδός βιομετατροπής ενώσεων σουλφοναμίδης
a) συμπαράγοντας ---> ακετύλιο συνένζυμο Α
b) τα ένζυμα ---> Ν-ακετυλοτρανσφεράσες
31
does acetylation count as a detoxification conjugation reaction
Η ακετυλίωση δεν είναι μια πραγματική διαδικασία αποτοξίνωσης
---> επειδή περιστασιακά οδηγεί σε μείωση της διαλυτότητας της αμίνης στο νερό και έτσι, σε αύξηση της τοξικότητας του
---> π.χ. σουλφοναμίδες
32
Describe conjugation with amino acids
- Λαμβάνει χώρα σε περιορισμένο βαθμό στα ζώα, λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας των αμινοξέων
---> most SOS = σύζευξη με γλυκίνη
---> Παρατηρείται επίσης σύζευξη με άλλα αμινοξέα όπως γλουταμίνη στον άνθρωπο και ορνιθίνη σε πτηνά
- Παραδείγματα φαρμάκων που σχηματίζουν συζεύξεις γλυκίνης ή γλουταμίνης είναι το σαλικυλικό οξύ, το νικοτινικό οξύ και το χολικό οξύ
33
Describe the σύζευξη με θειοθειικό
= μία σημαντική αντίδραση αποτοξίνωσης του κυανίου
Η σύζευξη του κυανιούχου ιόντος περιλαμβάνει:
- τη μεταφορά του ατόμου θείου από το θειοθειικό προς το ιόν του κυανιδίου
- παρουσία του ενζύμου θειοθειική σουλφοντρανσφεράση
- για να σχηματιστεί ανενεργό θειοκυανικό
Result
---> Το θειοκυανικό που σχηματίζεται είναι κατά πολύ λιγότερο τοξικό από ότι το κυάνιο (πραγματική αποτοξίνωση)
---> αποβάλλεται στα ούρα
34
List factors that affect the metabolism
1. Περιβαλλοντικοί προσδιορισμοί
a) Επαγωγή
b) Αναστολή
2. Παράγοντες νόσου
3. Ηλικία & φύλο
4. Γενετική ποικιλομορφία
5. Giving it with other drugs simultaneously
35
Describe Περιβαλλοντικοί προσδιορισμοί (examples)
Δραστηριότητα των περισσότερων ενζύμων που μεταβολίζουν ένα φάρμακο μπορεί να τροποποιηθεί από την έκθεση σε ορισμένες εξωγενείς ενώσεις:
- Φάρμακα
- Διαιτητικά μικροθρεπτικά συστατικά
---> προσθετικά τροφίμων, συντηρητικά
- Περιβαλλοντικοί παράγοντες
---> φυτοφάρμακα, βιομηχανικά χημικά προϊόντα
---> Συμβάλλει στην διατομική μεταβλητότητα στον μεταβολισμό πολλών φαρμάκων
36
explain επαγωγή of metabolism
= διαδικασία με την οποία η έκθεση σε ορισμένα υποστρώματα (π.χ., φάρμακα, περιβαλλοντικούς ρύπους) οδηγεί σε επιταχυνόμενη κατάσταση βιομετατροπής
---> Η ουσία διεγείρει τη σύνθεση του ενζύμου και η μεταβολική ικανότητα αυξάνεται
37
Drugs are one of the main environmental factors that can enhance metabolism. List a few examples
Πολλά φάρμακα είναι σήμερα ευρέως γνωστό ότι επάγουν το δικό τους μεταβολισμό ή το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων
- τα αντιεπιληπτικά φάρμακα
---> φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη
- Η νικοτίνη
---> αυξημένη αποβολή της θεοφυλλίνης και άλλων ενώσεων
38
List different points that show the Κλινική Σημασία της Επαγωγής
- Μειώνει την αποτελεσματικότητα και τη δραστικότητα των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα
- Μειώνει τον χρόνο ημιζωής στο πλάσμα και τη διάρκεια της δράσης των φαρμάκων και ενισχύει την ανοχή του φαρμάκου
- Αυξάνει την τοξικότητα των φαρμάκων με την αύξηση της συγκέντρωσης του μεταβολίτη, εάν ο μεταβολίτης είναι τοξικός
- Αυξάνει τη πιθανότητα αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων
39
Describe consequences of Αναστολής in metabolism
Κάποια φάρμακα καθώς και κάποιες άλλες ουσίες μπορούν να αναστείλουν το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων.
- Αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα
- Μείωση της συγκέντρωσης του μεταβολίτη
- Υπερβολική και παρατεταμένη φαρμακολογική δράση
- Αυξημένη πιθανότητα τοξικότητας που προκαλείται από φάρμακα
40
Describe examples of παράγοντες νοσηρότητας that can affect metabolism
1. Ηπατική νόσος
---> κίρρωση, αλκοολική ηπατική νόσος, ίκτερος, καρκίνωμα
---> Τροποποίηση θέσεων των ενζύμων που μεταβολίζουν ένα φάρμακο
---> Κάποια από τις παραπάνω δυσλειτουργίες μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα
---> Έχουν ως αποτελέσματα υπερβολικές φαρμακολογικές αντιδράσεις και αρνητικές επιπτώσεις
2. Η καρδιακή ανεπάρκεια
---> προκαλεί μειωμένη ροή αίματος στο ήπαρ
3. Ορμονικές διαταραχές, μολύνσεις και φλεγμονές
---> μπορούν να αλλάξουν την μεταβολική ικανότητα κάποιων φαρμάκων
41
Explain how age affects metabolism
- Νεογνά και βρέφη
---> μεταβολίζουν τα φάρμακα σχετικά αποτελεσματικά
---> αλλά με ρυθμό γενικά βραδύτερο από ότι οι ενήλικες
- πλήρη ωριμότητα εμφανίζεται στη δεύτερη δεκαετία της ζωής
- γήρανση
---> πτώση της μεταβολικής λειτουργίας
42
Explain how gender affects metabolism
Η ανταπόκριση σε ορισμένα φάρμακα είναι διαφορετική στους άνδρες από ότι στις γυναίκες
---> Εγκυμοσύνη = επαγωγή ορισμένων ενζύμων κυρίως στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο
---> ορμονικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης έχουν μεγάλη επίδραση στο μεταβολισμό του φαρμάκου
43
Explain how genetic biodiversity affects metabolism
- Ευρεία μεταβλητότητα στην απόκριση των φαρμάκων μεταξύ ατόμων ---> can result in θεραπευτική αποτυχία ή κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια
- Γενετική ποικιλομορφία είναι ο κανόνας και όχι η εξαίρεση με όλες τις πρωτεΐνες ---> συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο
- η κληρονομικότητα οδηγεί σε υποπληθυσμούς (γενετικών πολυμορφισμών) με διαφορετικές ικανότητες μεταβολικής διαδικασίας
---> έλλειψη δραστηριότητας
---> μείωση δραστηριότητας
---> αυξημένη δραστηριότητα
- Η συχνότητα του πολυμορφισμού συχνά διαφέρει ανάλογα με την εθνικότητα του ατόμου
44
Give a common example of genetic diversity and how it affects the metabolism of drugs
Το ένζυμο CYP2D6 έχει μελετηθεί εκτενώς, το γονίδιο για τη σύνθεση του CYP2D6 είναι εξαιρετικά πολυμορφικό
Η έκφραση του οδηγεί σε 3 φαινότυπους
1. Εκτεταμένο μεταβολισμό
---> παρουσιάζεται λειτουργική ενζυμική δραστηριότητα
2. Ενδιάμεσο μεταβολισμό
---> παρουσιάζεται μειωμένη δραστικότητα του ενζύμου
3. Φτωχό μεταβολισμό με μικρή ή καθόλου δραστηριότητα
45
Describe the όργανα εξωηπατικού μεταβολισμού
Σημαντικά όργανα εξωηπατικού μεταβολισμού είναι:
- το έντερο (εντεροκύτταρα & εντερική μικροχλωρίδα)
- οι νεφροί
- οι πνεύμονες
- το πλάσμα
- τα κύτταρα του αίματος
- ο πλακούντας
- το δέρμα
- ο εγκέφαλος
---> η έκταση του μεταβολισμού στα μεγάλα εξωηπατικά όργανα (λεπτό έντερο, νεφρά και πνεύμονες) αποτελεί περίπου το 10-20% του ηπατικού μεταβολισμού
---> Λιγότερο από 5% του εξωηπατικού μεταβολισμού σε σύγκριση με τον ηπατικό μεταβολισμό μπορεί να θεωρηθεί χαμηλός, με αμελητέες φαρμακοκινητικές επιπτώσεις
46
define φαινόμενο της πρώτης διόδου
= απώλεια του φαρμάκου μέσω βιομετατροπής πριν το φάρμακο εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία
---> μπορεί να συμβεί κατά τη διέλευση του φαρμάκου κατά τη πρώτη φορά μέσω του εντέρου ή του ήπατος μετά από χορήγηση από το στόμα
47
Describe the stages of φαινόμενο της πρώτης διόδου
1. Εντερική πρώτου σταδίου επίδραση:
- τα φάρμακα μεταβολίζονται στο γαστρεντερικό σωλήνα
- από ένζυμα που υπάρχουν στο βλεννογόνο του εντέρου
- είτε στο εντερικό αυλό πριν το φάρμακο απορροφηθεί
2. Οι μικροοργανισμοί που υπάρχουν στο γαστρεντερικό σωλήνα απενεργοποιούν επίσης μερικά φάρμακα
---> τα οποία δεν είναι κατάλληλα για από του στόματος χορήγηση λόγω της φτωχής τους βιοδιαθεσιμότητας
3. Ηπατική πρώτου σταδίου επίδραση
- τα φάρμακα έχουν ήδη απορροφηθεί κατά μήκος της γαστρεντερικής οδού
- εισέρχονται στην πυλαία κυκλοφορία
---> Ο μεταβολισμός είναι ταχύς και σημαντικός κατά τη διάρκεια της πρώτης διόδου μέσω του ήπατος
---> Παραδείγματα φαρμάκων που υποβάλλονται σε σημαντική ηπατική επίδραση πρώτης διόδου είναι η προπρανολόλη, η λιγνοκαΐνη και η νιτρογλυκερίνη
48
Why is the φαινόμενο της πρώτης διόδου στη βλεννογόνο στιβάδα του ΓΕΣ important
Είναι σημαντικό στις περιπτώσεις που ο ρυθμός βιομετατροπής είναι εξαιρετικά ταχύς σε σχέση με τον ρυθμό διαπέρασης του φαρμάκου από την επιθηλιακή στιβάδα
---> eg οι ορμόνες και τα πολυπεπτίδια
49
Describe the enzymes used in Βιομετατροπή Γαστρεντερική Βλεννογόνο Στιβάδα
- ένζυμα της βλεννογόνου στιβάδας βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη που έρχεται σε επαφή με τα γαστρεντερικά περιεχόμενα, στο κυτταρόπλασμα και στα λυσοσώματα
- Η ενεργότητα των ενζύμων αυτών επάγεται από τη παρουσία τροφής και άλλων εξωγενών συστατικών
---> Διαβαθμίζεται τόσο κατά το μήκος του ΓΕΣ όσο και μεταξύ των διαφόρων περιοχών της βλεννογόνου στιβάδας
---> είναι μεγαλύτερη στο δωδεκαδάκτυλο
---> σημαντικά μειωμένη στον ειλεό, ενώ ανάλογη διαβάθμιση υπάρχει από το τυφλό προς το κόλον
- Η μελέτη βιομετατροπής στο εντερικό επιθήλιο γίνεται in vitro με τη χρήση ομογενοποιημάτων της βλεννογόνου στιβάδας πειραματόζωων ή με καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων – Caco-2 κύτταρα
50
Describe Βιομετατροπή κατά τη Πρώτη Δίοδο από το Ήπαρ
To ήπαρ αποτελεί την κύρια περιοχή, όπου εκδηλώνεται το φαινόμενο πρώτης διόδου κατά την per os χορήγηση
- η ενεργότητα συγκεκριμένων ενζύμων των γαστρεντερικών επιθηλιακών κυττάρων ισούται μόνο με το 5-10% περίπου της ενεργότητας που έχουν τα ίδια ένζυμα στο ήπαρ
- Ένα φάρμακο εμφανίζει έντονο φαινόμενο πρώτης διόδου, όταν ο συντελεστής ηπατικής εκχύλισης είναι σχεδόν ίσος με τη μονάδα ---> το φάρμακο εκχυλίζεται από το αίμα και βιομετατρέπεται στα ηπατοκύτταρα
51
Explain the effect of the route of administration on the 1ης διοδου
Για ορισμένα φάρμακα, η οδός χορήγησης επηρεάζει τον μεταβολικό ρυθμό της ένωσης
1. παρεντερικά, διαδερμικά ή με εισπνοή
---> μπορεί να κατανεμηθεί εντός του σώματος πριν από τον μεταβολισμό από το ήπαρ
2. από το στόμα
---> απορροφώνται κανονικά στο δωδεκαδακτυλικό τμήμα του λεπτού εντέρου
---> μεταφέρονται μέσω των μεσεντερικών αγγείων στην ηπατική πυλαία φλέβα + μετά στο ήπαρ
---> πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία
52
What is αποτέλεσμα πρώτης διόδου ή προσυστημική αποβολή
= γρήγορος μεταβολισμός ενός φαρμάκου που χορηγείται από το στόμα πριν φτάσει στη γενική κυκλοφορία
---> Φάρμακα που μεταβολίζονται σε μεγάλο βαθμό από το ήπαρ ή από τα κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου παρουσιάζουν φτωχή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα
53
How can we prove that a drug went through the 1st pass effect
- Μπορεί να υπάρχουν υποψίες για επιδράσεις πρώτης διόδου όταν υπάρχει έλλειψη μητρικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία μετά από χορήγηση από το στόμα
---> AUC για ένα φάρμακο p.o. είναι μικρότερη από την AUC για την ίδια δόση φαρμάκου που χορηγείται IV
---> but if the drug είναι χημικά σταθερή στη γαστρεντερική οδό και απορροφάται 100% συστηματικά (F = 1), the AUC στο πλάσμα θα πρέπει να είναι η ίδια με εκείνη που προκύπτει από την IV
- Από πειραματικά ευρήματα σε ζώα, τα αποτελέσματα πρώτης διέλευσης μπορούν να θεωρηθούν ότι η μητρική ουσία εμφανίζεται στην ηπατική πυλαία φλέβα αλλά όχι στη γενική κυκλοφορία
54
List the different factors that affect the εκδήλωση του
Φαινόμενου Πρώτης Διόδου στο Ήπαρ
1. Ταχύτητα ροής του αίματος
2. Γαστρική Κένωση
3. Αποδέσμευση του drug από τη φαρμακοτεχνική μορφή
4. Πρωτεϊνική σύνδεση
5. Θέση απορρόφησης
6. Χρόνος παραμονής στα εντεροκύτταρα
55
explain how blood flow rate affects the 1st pass effect
Το αίμα μπορεί να λειτουργήσει σαν νεροχύτης που μεταφέρει τα μόρια του φαρμάκου μακριά από τα εντεροκύτταρα
---> Η ροή μειώνει τον ενδοκυτταρικό χρόνο παραμονής του φαρμάκου στα εντεροκύτταρα
56
explain how GI emptying affects the 1st pass effect
Γρήγορη γαστρική κένωση οδηγεί σε ταχεία πρόσληψη του φαρμάκου και επίτευξη υψηλών συγκεντρώσεων στην πυλαία φλέβα
---> Αν το φαινόμενο ακολουθεί μη γραμμική κινητική, το γεγονός αυτό θα οδηγήσει πιθανότατα σε αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα
57
explain the effect of the Αποδέσμευση του φαρμάκου από τη φαρμακοτεχνική μορφή
Όσο πιο αργή είναι η αποδέσμευση του φαρμάκου από την φαρμακοτεχνική μορφή
---> τόσο χαμηλότερες είναι οι συγκεντρώσεις που φθάνουν στο ήπαρ
---> το ποσοστό του φαρμάκου που βιομετατρέπεται θα είναι αυξημένο και σχεδόν ανάλογο της ποσότητας που προσλαμβάνεται, καθώς η κινητική είναι κατά προσέγγιση πρωτοταξική
58
Explain the effect of protein binding on the 1st pass effect
Αυξημένη σύνδεση του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος μειώνει γενικά το ποσοστό του φαρμάκου που προσλαμβάνεται από τα ηπατοκύτταρα
---> κατά συνέπεια μειώνει την πιθανότητα εκδήλωσης του φαινομένου
---> παράγοντες που επηρεάζουν την πρωτεϊνική σύνδεση, επηρεάζουν ακόμα και την ενζυμική ενεργότητα
59
Explain the effect of Θέση απορρόφηση on the 1st pass effect
- Εάν η τοποθεσία απορρόφησης στο έντερο είναι διαφορετική από τη μεταβολική του θέση, το πρώτο πέρασμα ενός φαρμάκου από το έντερο μπορεί να μην είναι σημαντικό
- Συγκεκριμένα, εάν η μεταβολική του θέση εντοπίζεται κατόπιν της θέσης με το μεγαλύτερο δυναμικό απορρόφησης, τότε η φαρμακευτική ουσία θα απορροφηθεί στη συστημική κυκλοφορία πριν η ίδια εξουδετερωθεί
60
Explain the effect of Χρόνος παραμονής στα εντεροκύτταρα on the 1st pass effect
Ο ενδοκυτταρικός χρόνος παραμονής των μορίων του φαρμάκου στα εντεροκύτταρα θα επηρεάσει το ποσοστό πρόσληψης τους από αυτά
---> Όσο περισσότερο χρόνο τα μόρια του φαρμάκου παραμείνουν στα εντεροκύτταρα, τόσο περισσότερο εκτεταμένη θα είναι η βιομετατροπή τους
61
How is the εκτίμηση του φαινομένου 1st pass done
Γίνεται με in vivo πειράματα σε ανθρώπους
- Περιλαμβάνουν τη μέτρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα σε περιοχές πριν (πυλαία φλέβα) + μετά από το ήπαρ (σε κάποια περιφερειακή φλέβα)
- με συγχορήγηση κάποιας ουσίας της οποίας η ηπατική πρόσληψη είναι απόλυτα καθορισμένη
62
How are the results from the experiment used to find out the extent of 1st pass effect analysed
Η ανάλυση των δεδομένων γίνεται με 2 μοντέλα:
1. πλήρους ανάμιξης
2. των παράλληλων σωλήνων
---> Τα μοντέλα αυτά είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν στη μελέτη της ηπατικής βιομετατροπής του φαρμάκου
63
Compare Μοντέλο πλήρους ανάμιξης vs Μοντέλο παράλληλων σωλήνων
1. Μοντέλο πλήρους ανάμιξης
- Το ήπαρ θεωρείται σαν ένας καλά αναδευόμενος περιέκτης
- Η ελεύθερη συγκέντρωση του φαρμάκου στους κόλπους αποτελεί τη συγκέντρωση που είναι διαθέσιμη για βιομετατροπή
- simpler model so it's used most often!!
2. Μοντέλο παράλληλων σωλήνων
- Το ήπαρ θεωρείται σα μια σειρά από ισοδύναμους παράλληλους σωλήνες
- οποίοι σε όλο το μήκος τους έχουν σταθερή ενζυμική ενεργότητα
64
Define ηπατικός λόγος εκχύλισης (EH) + formula
= ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει από τον οργανισμό το συγκεκριμένο φάρμακο
ΕΗ = (Ca – Cv) / Ca
- Ca ---> conc στο αίμα που εισέρχεται στο ήπαρ
- Cv ---> conc στο αίμα που εξέρχεται από το ήπαρ
65
Explain the result of the EH values and what it shows about the drugs 1st pass effect
Τα φάρμακα που έχουν ενδιάμεση ή υψηλή τιμή του συντελεστή ηπατικής εκχύλισης και περιορισμένη εντεροηπατική κυκλοφορία, θα παρουσιάζουν ενδιάμεσο ή υψηλό αντίστοιχο φαινόμενο πρώτης διόδου
ΕΗ > 0.3 p.o.
---> θα παρουσιάζουν μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα (F)
---> ως αποτέλεσμα της σημαντικής ηπατικής εκχύλισης
---> eg a drug with ΕΗ = 0.7 θα παρουσιάζει μέγιστη δυνατή βιοδιαθεσιμότητα 30% με πιθανότητα περαιτέρω μείωσης εξαιτίας των επιδράσεων μορφοποίησης, διαλυτότητας
66
Other than EH, can τιμή F be used to accurately describe the extent of 1st pass effect of a drug?
Εξαιτίας των πολλών λόγων για ένα φάρμακο να έχει μειωμένη τιμή F, η έκταση των επιδράσεων πρώτης διέλευσης δεν μετριέται με μεγάλη ακρίβεια από την τιμή F
67
Explain how 1st pass effect affects the bioavailability
Εξαιτίας του μεγάλου αριθμού των παραμέτρων που επηρεάζουν τόσο την ενζυμική ενεργότητα, όσο και την εκδήλωση του φαινόμενου πρώτης διόδου, η βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκων έχει μεγάλες διακυμάνσεις.
- Όταν το φαινόμενο πρώτης διόδου είναι έντονο
---> απαιτείται πολύ μεγαλύτερη δόση για την επίτευξη συγκεντρώσεων στο αίμα ανάλογων με αυτές που παρατηρούνται όταν η χορήγηση γίνει ενδοφλέβια
---> υπάρχει απόλυτη διάκριση μεταξύ του απορροφούμενου κλάσματος (=1) και της βιοδιαθεσιμότητας (<<1)
- Όταν η συγκέντρωση είναι πολύ μεγάλη, λόγω κορεσμού του ενζυμικού συστήματος, τότε μόνο παρατηρούμε και αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας
68
Is reducing the 1st pass effect easy? Give 2 examples
Η μείωση του φαινόμενου της πρώτης διόδου είναι θεωρητικά εφικτή, αλλά κάποιες φορές παρουσιάζει σημαντικές δυσκολίες.
Example Propranolol
- Η χορήγηση ενός εστέρα της προπανολόλης
---> δραστική αύξηση των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα λόγω μείωσης του βιομετατραπόμενου ποσοστού της προπανολόλης στο ήπαρ κατά το πρώτο πέρασμα
Example 2 peptides
- Η χορήγηση πεπτιδίων παρουσιάζει έντονη βιομετατροπή των πεπτιδίων από τις πρωτεάσες που βρίσκονται στο γαστρεντερικό επιθήλιο
---> Το πρόβλημα αυτό μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χορήγηση αναστολέων των πρωτεασών
