T20_Antifúngicos

Question 1

Porque razão há dificuldade no desenvolvimento de antifúngicos selectivos?

Answer 1

• São organismos eucariotas
• Semelhança filogenética ► Homologia das vias metabólicas de produção de energia, síntese proteica, divisão celular.
• Maior dificuldade no desenvolvimento de antifúngicos seletivos do que no desenvolvimento de antibacterianos.

Question 2

Em que grupos se tornam de extrema relevância a preocupação com micoses?

Answer 2

• Doentes cirúrgicos, Cuidados Intensivos
• Doentes com próteses
• Imunocomprometidos: VIH, transplantados.
• Cateteres de longa duração.
• Antibióticos de largo espectro - aumentam as infeções fúngicas oportunistas

Question 3

2 grupos de iinfecções fúngicas:

Answer 3

• Superficiais
• Sistémicas

Question 4

Potenciais alvos antifúngicos

Answer 4

Question 5

Características de um antifúngico ideal:

Answer 5

Question 6

2 classes de antifúngicos:

Answer 6

• Antibióticos antifúngicos naturais:
  
  • Polienos
  • Equinocandinas.
• Antifúngicos sintéticos:
  
  • Azóis
  • Pirimidinas fluoradas

Question 7

Quais são os antifungicos inibidores da estabilidade da membrana

Answer 7

Anfotericina, Nistatina, Natamicina

Question 8

Características gerais da Anfotericina B

Answer 8

• Atividade contra maioria dos fungos e leveduras
• Durante décadas o único tratamento eficaz para candidíase, meningite criptocócica, aspergilose invasiva, zigomicose, coccidiomicose, blastomicose, histoplasmose.
• Gold standard – infeções disseminadas por Aspergillus e Candida

Question 9

Farmocinética da Anfotericina B

Answer 9

Question 10

RA da Anfotericina B

Answer 10

• Reacções sistémicas imediatas:
  
  • “tempestade de citocinas” = TNFa, IL-1 (febre, arrepios, tremores, cefaleias, hipotensão); 1ªs horas após administração.
  • Menos frequente nas preparações lipossómicas
• Efeitos Hematológicos:
  
  • ​Anemia secundária à diminuição da produção de eritropoetina
  • Trombocitopenia
  • Dependente de dose; cumulativa.
• Efeitos renais - ver figura
• Outros:
  
  • Disfunção hepática
  • Lesão endotelial - flebite
  • Dependente de dose; cumulativa.

Question 11

Medidas para minimizar RA da Anfotericina B

Answer 11

• Evitar outros nefrotóxicos.
• Manutenção da euvolemia (manutenção da perfusão renal).
• Formulações lipídicas (lipossómicas)  Menor exposição renal

Question 12

Características ferais da Nistatina (Fungicida) (4)

Answer 12

• Análogo estrutural.
• Uso tópico na candidíase da mucosa oral, vaginal ou pele
• Sem absorção sistémica
• RA: Náuseas, vómitos, diarreia

Question 13

Aplicações da Natamicina

Answer 13

• Aspergillus e Fusarium – infeções da córnea, blefarite, conjuntivite.
• Atua em doses baixas

Question 14

Caracteristicas gerais do inibidor da mitose fúngica GRISEOFULVINA

Answer 14

• Penicillium griseofulvum.
• Liga-se à tubulina – impede a formação do fuso mitótico
• Associação forte à queratina - permite crescimento de pele, cabelo e unhas sem fungos.
• Espectro estreito: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton.
• Não ativa contra leveduras (ex. Pityrosporum) e fungos dimórficos

Question 15

Farmacocinética do inibidor da mitose fúngica GRISEOFULVINA

Answer 15

• Concentrações plasmáticas muito variáveis - 6/6h.
• Mantem-se ligado a queratina durante muito tempo.
• Absorção favorecida por refeições ricas em gordura.
• Induz CYP 450 - diminuição da eficácia da varfarina e de ACO

Question 16

RA do inibidor da mitose fúngica GRISEOFULVINA

Answer 16

• Cefaleias (15%) – desaparecem com continuação do tratamento.
• Letargia, visão turva, vertigens – agravada com álcool.
• Hematológicas (1º mês): leucopenia, neutropenia, monocitose.
• Angioedema e dermatite esfoliativa – raras, mas fatais
• Teratogénica!

Question 17

Antifúngicos Inibidores da síntese da parede fúngica

Answer 17

EQUINOCANDINAS
Caspofungina , Micafungina , Anidulafungina

Question 18

Indicações do uso da Caspofungina

Answer 18

• Candidiase esofágica, candidemia, infeções por Aspergillus, terapêutica empírica na neutropenia febril.
• Ajuste da dose na insuficiência hepática moderada.

Question 19

Indicações do uso da Micafungina

Answer 19

• Candidíase esofágica, profilaxia em recetores de transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Candidemia e Aspergilose pulmonar.
• Pode causar hepatotoxidade severa.

Question 20

Indicações do uso da Anidulafungina

Answer 20

• Candidíase esofágica e candidemia.
• Pode causar hepatotoxidade severa.

Question 21

Características gerias dos AZÓIS – imidazóis e triazóis

Answer 21

• Inibidores da 14alfa-desmetilase de esteroides (CYP450).
• Seletividade - capacidade relativa para a inibição das enzimas hepáticas!
• Interações farmacológicas importantes! (ex. Nefrotoxicidade da ciclosporina).
• Inibidores da lanosina 14alfa-desmetilase (CYP450).
• Espectro alargado: B. dermatitidis, Cryptococcus neoformans, H. capsulatum, Coccidioides spp, P. brasiliensis, dermatófitos e maioria das Candida spp.
• Atividade intermédia: Fusarium, Sporothrix schenckii, Scedosporium apiospermum e Aspergillus spp.
• Sem atividade: Zygomycetes spp (zigomicose), Candida krusei
• Normalmente fungistáticos

Question 22

Exemplos de Imidazóis

Answer 22

Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol, sulconazol.

Question 23

Exemplos de Triazóis

Answer 23

itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol

Question 24

Características gerais do Cetoconazol:

Answer 24

Question 25

RA do **Cetoconazol**

Answer 25

* Hepatoxicidade (rara mas fatal). * Inibição da síntese de testosterona e esteroides na suprarrenal ► ginecomastia em homens (pode ter utilidade terapêutica).

Question 26

Características do Fluconazol:

Answer 26

**Resistências:** mutação enzimas CYP450 e bombas de efluxo; principalmente espécies de Candida (ex. C. glabrata).

Question 27

Características e RA do Itraconazol:

Answer 27

**RA:** * Hepatotoxicidade – mais importante! * Síndrome Stevens–Johnson. * Outros: náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, hipocalemia, edema maleolar, queda de cabelo.

Question 28

Características do **Miconazol** e suas aplicações

Answer 28

Uso tópico (gel) no tratamento de infeções do TGI, mucosa oral e pele.

Question 29

Características do **Posaconazol** e seu uso

Answer 29

Question 30

Caracteristicas gerais do **Voriconazol** e RAs

Answer 30

**RA:** Fotofobia, visão de luzes coloridas (30-60 min duração no pico)

Question 31

Características gerais e RA da **Flucitosina**

Answer 31

Question 32

Antifungicos usados principalmente nas unhas

Answer 32

**Amorolfina e Terbinafina**