List the different categories of immunosuppressants
- Εκλεκτικοί αναστολείς της παραγωγής και λειτουργίας των κυτταροκινών
- Ανοσοκατασταλτικοί αντιμεταβολίτες
- Αντισώματα
- Κορτικοστεροειδή
Why can our immune response be damaging sometimes
Η «προστασία» μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα σε κάποιες καταστάσεις
—>eg μεταμόσχευση οργάνου ή ιστού μπορεί να προκαλέσει ανοσολογική απάντηση, απορρίπτοντας τον μεταμοσχευμένο ιστό.
How can we αποκλείουμε/ελαχιστοποιούμε την απόρριψη στις μεταμοσχεύσεις
- Γίνεται όσο το δυνατό καλύτερη τυποποίηση των ιστών για συμβατότητα
- Φάρμακα που αναστέλλουν πιο εκλεκτικά την απόρριψη των μεταμοσχευμένων ιστών —> αλλά δεν αφήνουν τον ασθενή να γίνει ανοσοποιητικός ανεπαρκής
The drugs used to be non-selective, explain how they work now
Σήμερα κυρίως τροποποιείται η λειτουργία των λεμφοκυττάρων χρησιμοποιώντας φάρμακα ή αντισώματα
Are immunosuppressants used as monotherapy or combos
Τα φάρμακα έχουν τοξικότητα όταν χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία —> γίνεται συνδυασμός ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων σε μικρότερες δόσεις.
Categorize the immunosuppressants based on their mechanism
- Παρεμβαίνουν στην παραγωγή ή δράση των κυτταροκίνων
- Διαταράσσουν τον κυτταρικό μεταβολισμό αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων
- Μονο- ή πολυκλωνικά αντισώματα αναστέλλουν μόρια επιφάνειας των Τ-κυττάρων.
describe the mechanism of action of Εκλεκτικοί αναστολείς της παραγωγής και λειτουργίας των κυτταροκινών
- Κυτταροκίνες δεσμεύονται στους υποδοχείς στα κυττάρων
a) ιντερλευκίνες (IL)
b) ιντερφερόνες (IFN)
c) παράγοντες νέκρωσης όγκων (TNF)
d) αυξητικοί παράγοντες
- Η IL-2 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό βοηθητικών Τ-κυττάρων
- βοηθητικών Τ-κυττάρων παράγουν ακόμα περισσότερη IL-2, IFN-γ και TNF-α
- Ενεργοποιούν τα κύτταρα «φυσικούς φονείς» (natural killers), τα μακροφάγα και τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα
—> Φάρμακα που παρεμβαίνουν στην παραγωγή ή στη δράση της IL-2, όπως η κυκλοσπορίνη, καταστέλλουν έντονα την ανοσολογική απάντηση και μειώνουν την απόρριψη του μοσχεύματος
Name an example of εκλεκτικοί αναστολείς της παραγωγής και λειτουργίας των κυτταροκινών (name + uses)
Κυκλοσπορίνη (cyclosporine, CsA)
= Κυκλικό πεπτίδιο (11 αμινοξέα)
Uses :
- πρόληψη απόρριψης νεφρικών
- καρδιακών και ηπατικών αλλομοσχευμάτων
—> Πιο αποτελεσματική σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή - αντί της μεθοτρεξάτης για την αντιμετώπιση της σοβαρής ρευματοειδούς αρθρίτιδας
- σε ασθενείς με ψωρίαση που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα θεραπευτικά μέσα
Describe the mechanism of action of cyclosporin
- καταστέλλει κυρίως την κυτταρική ανοσία, ενώ η χυμική (humoral) επηρεάζεται πολύ λιγότερο
- Εισέρχεται στα Τ-λεμφοκύτταρα
- επηρεάζει το μονοπάτι που παράγει IL-2
—> Συγκεκριμένα επηρεάζει τον NFATc
—> πυρηνικός παράγοντας ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων - Δεν μπορεί να εισέλθει στον πυρήνα ώστε να προάγει τις επόμενες αντιδράσεις, που είναι απαραίτητες για τη σύνθεση ορισμένων κυτοκινών (π.χ. IL-2)
—> Το αποτέλεσμα της κυκλοσπορίνης είναι η μείωση των επιπέδων της IL-2 = το βασικό ερέθισμα για την παραγωγή Τ-λεμφοκυττάρων
List the side effects of cyclosporin
- Μπορεί να εμφανιστεί ηπατοτοξικότητα
- Συχνές λοιμώξεις, απειλητικές για τη ζωή
- Ιογενείς λοιμώξεις από τους ιούς του έρπητα και τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV)
- Πιθανή είναι και η ανάπτυξη λεμφώματος
Other than cyclosporin name and describe another εκλεκτικοί αναστολείς της παραγωγής και λειτουργίας των κυτταροκινών (uses + combo)
Σιρολίμη (sirolimus, SRL) ή ραπαμυκίνη
= Μακρολίδη
—> απομονώνεται από έναν μύκητα
—> Το ίδιο ισχυρή με την κυκλοσπορίνη
Uses
- Για τη μεταμόσχευση νεφρών
—> για χρήση σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και γλυκοκορτικοειδή
—> Επιτρέπεται χορήγηση μικρότερων δόσεων των φαρμάκων και μειώνεται η τοξικότητα
—> σιρολίμης + κυκλοσπορίνης = συνεργιστικός - αντιυπερπλαστική δράση στην καρδιολογία
—> Επικαλυμμένα stents εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών και έτσι τη ρεστένωση της αρτηρίας
Describe the mechanism of action of Sirolimus
- Η σιρολίμη συνδέεται με την πρωτεΐνη mTOR
—> mammalian Target of Rapamycin
—> τυροσινική κινάση
—> mTOR – απαραίτητη για πολλές κυτταρικές λειτουργίες, όπως ο κυτταρικός κύκλος - Η σύνδεσή της στην mTOR αναστέλλει τη μετάβαση των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων από τη φάση G1 στη φάση S και τον πολλαπλασιασμό τους
- Αντίθετα με την κυκλοσπορίνη και την τακρολίμη, η σιρολίμη δεν ασκεί τη δράση της μέσω μείωσης της παραγωγής IL-2, αλλά αναστέλλοντας τις κυτταρικές απαντήσεις στην IL-2
Name a subtype of εκλεκτικοί αναστολείς της παραγωγής και λειτουργίας των κυτταροκινών + describe it (what it is / use / mechanism)
Αναστολείς συνδιέγερσης
= Ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που στοχεύει το σήμα 2 στον καταρράκτη της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού
Use
—> μακροχρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης
—> μεταμόσχευση νεφρών σε συνδυασμό με τη βασιλιξιμάμπη, τη μυκοφαινολάτη μοφετίλη και τα κορτικοστεροειδή
Μηχανισμός δράσης:
- Αναστέλλει τη CD28-προκαλούμενη συνδιέγερση των Τ λεμφοκυττάρων (σήμα 2)
- Αυτό εμποδίζει τα καθοδικά διεγερτικά σήματα
- which then εμποδίζεται η επιβίωση των Τ κυττάρων, ο πολλαπλασιασμός τους και η παραγωγή IL-2
when are Ανοσοκατασταλτικοί αντιμεταβολίτες used
Χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή και τους αναστολείς της καλσινευρίνης —> κυκλοσπορίνη + τακρολίμη
name an immunosuppressant antimetabolite + describe it (what it is / uses / mechanism / side effect)
Αζαθειοπρίνη (azathioprine)
= Προφάρμακο
—> μετατρέπεται πρώτα σε 6-μερκαπτοπουρίνη και στη συνέχεια στο νουκλεοτίδιο θειοϊνοσινικό οξύ
—> ανοσοκατασταλτική δράση οφείλεται στο θειοϊνοσινικό οξύ
Uses
—> Ήταν το βασικότερο φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε ως ανοσοκατασταλτικό κατά τις τελευταίες δεκαετίες
Mechanism
Κύτταρα που επηρεάζονται είναι τα λεμφοκύτταρα, λόγω:
- έντονου ρυθμού πολλαπλασιασμού τους
- της εξάρτησής τους από τη de novo σύνθεση πουρινών απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση.
Side effect
—> κύρια μη ανοσολογική τοξικότητα είναι η μυελοκαταστολή
List all the subcategories to antibodies used as immunosuppressants
- Αντιθυμοκυτταρικές σφαιρίνες
- Μουρομονάμπη-CD3 (muromonab) (ΟΚΤ3)
- Ανταγωνιστές υποδοχέα IL-2
Describe Αντιθυμοκυτταρικές σφαιρίνες (what they are / mechanism / administration)
= Πολυκλωνικά αντισώματα ενάντια τα Θυμοκύτταρα χρησιμοποιούνται μαζί με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα στην αντιμετώπιση απόρριψης αλληλομοσχευμάτων
—> Θυμοκύτταρα αναπτύσσονται στον θύμο αδένα
—> αποτελούν πρόδρομα των Τ-λεμφοκυττάρων
Mechanism of action
- Συνδέονται στις επιφάνειες των κυκλοφορούντων Τ λεμφοκυττάρων
- τα καταστρέφουν ενεργοποιώντας
—> είτε το σύστημα συμπληρώματος (complement mediated destruction, antibody-dependent cytotoxicity)
—> απόπτωση - Τα κύτταρα προσδεμένα με αντίσωμα φαγοκυταρρόνοτναι στο συκώτι + σπλήνα —> μειωμένη Τ-κυτταρική απάντηση
Administration
- IV or IM
- t1/2 = 3-9 days
briefly describe OTK3
Μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού κατευθύνεται ενάντια στο αντιγόνο της γλυκοπρωτεΐνης CD3 των ανθρώπινων Τ-κυττάρων —> εξαντλείται ο αριθμός των Τ-κυττάρων στην κυκλοφορία
Describe how IL-2R antagonists work (mechanism)
= είναι αντισώματα κατά του CD25
- Συνδέονται στον υποδοχέα της IL-2 στα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα
- Η αναστολή αυτού του υποδοχέα αποτρέπει την ενεργοποίηση του συστήματος των Τ-κυττάρων από οποιοδήποτε αντιγονικό ερέθισμα
- Παρεμβαίνουν στον πολλαπλασιασμό αυτών των κυττάρων
Name and describe a specific IL-2R antagonist
βασιλιξιμάμπη:
- είναι 10x ισχυρότερη από τη δακλιζουμάμπη ως αναστολέας του διεγειρόμενου από την IL-2 πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων
- είναι χιμαιρική —> made of 25% ποντικού και 75% ανθρώπινη πρωτεΐνη
Pharmacokinetics
- IV
- t1/2 —> 7 days
- Συνήθως χορηγούνται δύο δόσεις του φαρμάκου
—> η πρώτη δύο ώρες πριν τη μεταμόσχευση
—> η δεύτερη 4 ημέρες μετά το χειρουργείο
Describe adrenocorticosteroids (history and current uses)
Τα γλυκοκορτικοειδή ήταν οι πρώτες φαρμακολογικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν ως ανοσοκατασταλτικά (μεταμοσχεύσεις και αυτοάνοσες διαταραχές)
—> Ακόμα αποτελούν βασικά μέσα στην αντιμετώπιση επεισοδίων απόρριψης
Uses
- για να καταστείλουν την απόρριψη των αλλομοσχευμάτων
- στη χρόνια νόσο μοσχεύματος κατά λήπτη
- αυτοάνοσων καταστάσεων
—> ανθεκτική ρευματοειδής αρθρίτιδα
—> συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
—> άσθμα
Explain the mechanism of action of adrenocorticosteroids
Ο ακριβής μηχανισμός της ανοσοκαταστολής είναι ασαφής.
- Κυρίως επηρεάζονται Τ λεμφοκύτταρα.
—> Μειώνουν ταχέως τους πληθυσμούς των Τ κυττάρων
—> μέσω λύσης ή ανακατανομής - Συνδέονται με τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών.
—> σύμπλεγμα εντός του πυρήνα
—> ρυθμίζει τη μετάφραση του DNA
—> Μεταξύ των γονιδίων που επηρεάζονται είναι αυτά που εμπλέκονται στις φλεγμονώδεις δράσεις
List the side effects of adrenocorticosteroids
Με παρατεταμένη χρήση:
- είναι διαβητογόνες
- προκαλούν υπερχοληστερολαιμία
- καταρράκτη
- οστεοπόρωση
- υπέρταση
Summarize all the drugs and where they act in the cycle
slide 31
