1
Q
what is inflammation and what causes it
A
= Φυσιολογική προστατευτική απάντηση σε βλάβη ιστού
Caused by:
- σωματικό τραύμα
- χημικές ουσίες ή μικροβιολογικούς παράγοντες
- Πυροδοτείται από έναν αβλαβή παράγοντα (π.χ. γύρη)
- από αυτοάνοση αντίδραση (άσθμα ή ρευματοειδή αρθρίτιδα)
—> Προσπάθεια του οργανισμού να αδρανοποιήσει ή να καταστρέψει τους εισβάλλοντες οργανισμούς, να απομακρύνει τους ερεθιστικούς παράγοντες
2
Q
when does inflammation stop
A
Όταν η επούλωση ολοκληρώνεται, η φλεγμονή υποχωρεί.
3
Q
When can inflammation become harmful
A
Οι ίδιες οι αμυντικές δυνάμεις μπορεί να προκαλέσουν βλάβη και χρειάζονται αντιφλεγμονώδη ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα για να μειωθεί η φλεγμονή
4
Q
Describe briefly what carries out inflammation and how it starts
A
Αρχίζει με την απελευθέρωση χημικών μεσολαβητών από τους κατεστραμμένους ιστούς και τα ανοσολογικά κύτταρα
Οι ειδικοί χυμικοί (humoral) μεσολαβητές ποικίλλουν:
- ισταμίνη και η 5-υδροξυτρυπταμίνη
- προσταγλανδίνες (λιπίδια)
- η βραδυκινίνη (πεπτίδιο)
- ιντερλευκίνη-1 (IL-1)
5
Q
Describe the role of prostaglandins (what they are / where…)
A
= ως διαμεσολαβητές
—> Παράγονται σε μικρές ποσότητες απ’ όλους τους ιστούς
—> Συντίθενται από τις ίδιες πρόδρομες ουσίες
a) Where / production
- Ενεργούν στους ίδιους ιστούς
- μεταβολίζονται σε αδρανή προϊόντα
- Δεν κυκλοφορούν στο αίμα σε μεγάλες ποσότητες
b) Examples of συγγενικά λιπίδια είναι:
- οι θρομβοξάνες
- τα λευκοτριένια
- υδροϋπεροξυεικοσιτετρανοϊκά (ΗΡΕΤΕ
- υδροξυεικοσιτετρανοϊκά οξέα (HETEs)
—> Όλα τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών
6
Q
Describe in details the precursor molecule of prostaglandin + synthesis
A
= Αραχιδονικό οξύ (λιπαρό οξύ με 20 άτομα άνθρακα)
—> Κύρια πρόδρομη ουσία των προσταγλανδινών και συγγενών ενώσεων
- Είναι συστατικό των φωσφολιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών, κυρίως της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης.
- Απελευθερώνεται από τα φωσφολιπίδια με τη δράση της φωσφολιπάσης Α2
7
Q
Name the 2 κύριες οδοί για τη σύνθεση των εικοσανοειδών από το αραχιδονικό οξύ
A
- Κυκλο-οξυγενάση
- Λιποξυγενάση
8
Q
show the prostaglandin pathways and the different types produced in each
A
slide 6
9
Q
List all the inflammatory molecules produced by the cyclooxygenase pathway
A
Όλα τα εικοσανοειδή:
- οι προσταγλανδίνες
- οι θρομβοξάνες
- οι προστακυκλίνες
10
Q
what is responsible for carrying out the cyclooxygenase pathway
A
- Η κυκλοοξυγενάση-1 (COX-1)
- υπεύθυνη για τη φυσιολογική παραγωγή προστανοειδών
- ένζυμο «συντήρησης» (housekeeping)
- ρυθμίζει φυσιολογικές κυτταρικές διεργασίες, γαστρική κυτταροπροστασία, αγγειακή ομοιόσταση, νεφρική λειτουργία.
Η κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2) - επαγώγιμο:
- προκαλεί την αυξημένη παραγωγή προστανοειδών που συμβαίνει στις εστίες νόσου και φλεγμονής
- εκφράζεται στον εγκέφαλο, νεφρό και τα οστά
- σε άλλες περιοχές η έκφρασή της αυξάνει κατά τη φάση φλεγμονής
11
Q
How can we use COX enzymes as drug targets
A
Οι δομικές διαφορές μεταξύ των 2 επέτρεψαν την ανάπτυξη των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2
—> Η έκφρασή της COX-2 αναστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή, συνεισφέροντας στις σημαντικές αντιφλεγμονώδεις δράσεις αυτών των φαρμάκων
12
Q
Explain what is made and what triggers the lipoxygenase pathway
A
Μερικές λιποξυγενάσες μπορούν να δράσουν στο αραχιδονικό οξύ, να σχηματίσουν:
- υδροξυλιωμένα παράγωγα (HETEs)
- σε λευκοτριένια
- σε λιποξίνες
—> ανάλογα με τον ιστό
13
Q
Against what are antileukotrienes useful
A
Τα αντιλευκοτριενικά φάρμακα, όπως η ζιλεντόνη, η ζαφιρλουκάστη και η μοντελουκάστη, είναι χρήσιμα στη θεραπεία του μέτριου έως βαρέως αλλεργικού άσθματος.
14
Q
What are the different roles of prostaglandin
A
Παράγονται ενδογενώς στους ιστούς
—> Δρουν ως τοπικά σήματα που επιτελούν ρύθμιση της απάντησης ενός ειδικού κυτταρικού τύπου
—> Οι λειτουργίες εξαρτώνται από τον ιστό.
- Θρομβογένεση
—> Η απελευθέρωση της ΤΧΑ2 από τα αιμοπετάλια πυροδοτεί την επιστράτευση νέων αιμοπεταλίων προς συσσώρευση
—> το πρώτο βήμα για τον σχηματισμό θρόμβου
- Σύσπαση
—> Στους λείους μύες δίνει διαφορετικό σήμα - αλλεργικές και φλεγμονώδεις διεργασίες
—> είναι από τους χυμικούς μεσολαβητές που απελευθερώνονται
15
Q
List the categories of anti inflammatory drugs
A
- Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)
- Cox-2 εκλεκτικά ΜΣΑΦ
- Άλλα αναλγητικά
16
Q
Explain what makes the different NSAID drugs different in their function + general mechanims
A
Διαφέρουν στην:
- αντιπυρετική
- αναλγητική
- αντιφλεγμονώδη δράση τους
Mechanism
—-> Δρουν αναστέλλοντας τα ένζυμα της κυκλοοξυγενάσης που καταλύουν το πρώτο βήμα στη βιοσύνθεση των προστανοειδών
—> Μειωμένη σύνθεση προσταγλανδινών
17
Q
What is the most serious side effects of LT use of the selective COX2 and non selective COX inhibitors
A
Η μακροχρόνια θεραπεία με ειδικούς αναστολείς της COX-2 + μακροχρόνια θεραπεία με τα παλαιότερα μη ειδικά ΜΣΑΦ (εκτός της ασπιρίνης)
—> αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου
—> εγκεφαλικών επεισοδίων
18
Q
What induces the transcription of the COX-2 gene
A
- oxidative stress
- injury
- ischemia
- seizures
- neurodegenerative diseases
19
Q
List the subcategories + examples of drugs of NSAID
A
- Aspirin
- Παράγωγα του προπιονικού οξέος —> Ιβουπροφένη
- Παράγωγα οξικού οξέος —> Ινδομεθακίνη
- Παράγωγα οξικάμης
- Φαιναμάτες —> Μεφεναμικό οξύ
- Άλλα φάρμακα —> Δικλοφαινάκη
20
Q
Are the newer NSAID better than aspirin? why?
A
Τα νεότερα ΜΣΑΦ είναι σημαντικά ανώτερα της ασπιρίνης:
(+) είτε επειδή έχουν μεγαλύτερη αντιφλεγμονώδη δράση
(+) ή/και προκαλούν μικρότερο γαστρικό ερεθισμό επειδή μπορούν να λαμβάνονται λιγότερο συχνά.
(-) Τα νεότερα ΜΣΑΦ είναι ακριβότερα από την ασπιρίνη
(-) μερικά έχουν αποδειχθεί πιο τοξικά σε άλλους τομείς
21
Q
Describe the mechanism of action of aspirin
A
- Ακετυλιώνει με μη αντιστρεπτό τρόπο (και απενεργοποιεί) την κυκλοοξυγενάση
—> αποακετυλιώνεται γρήγορα
—> παράγοντας σαλικυλικό, το οποίο έχει αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και αναλγητική δράση - Ο μηχανισμός με τον οποίο το σαλικυλικό οξύ έχει αντιφλεγμονώδη δράση δεν είναι πλήρως κατανοητός
—> αλλά δεν περιλαμβάνει άμεση αναστολή της COX
—> αλλά μειώνει τη μεταγραφή COX κτλ - Αντιπυρετική και αντιφλεγμονώδης δράση των σαλικυλικών οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών στα θερμορρυθμιστικά κέντρα του υποθαλάμου
—> Μειώνοντας τη σύνθεση προσταγλανδινών
—> τα σαλικυλικά εμποδίζουν την ευαισθητοποίηση των υποδοχέων του πόνου
—> τόσο σε μηχανικά όσο και σε χημικά ερεθίσματα
22
Q
Are the other NSAID that contain salicylic acid non-reversable for COX
A
Τα άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του σαλικυλικού οξέος, είναι όλα αναστρέψιμοι αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης.
23
Q
List the main 3 actions that aspirin and other NSAIDs have
A
- μειώνουν τη φλεγμονή (αντιφλεγμονώδης δράση)
- τον πόνο (αναλγησία)
- τον πυρετό (αντιπυρετική δράση)
—> Δεν είναι όλα τα ΜΣΑΦ το ίδιο ισχυρά για κάθε μία από αυτές τις δράσεις
—> depends how strongly they bind to the COX enzyme
24
Q
Explain how NSAIDs have anti-inflammatory effect
A
- αναστέλλει τη δράση της κυκλοοξυγενάσης
- ελαττώνει τον σχηματισμό προσταγλανδινών
- τροποποιεί έτσι αυτές τις πλευρές της φλεγμονής στις οποίες οι προσταγλανδίνες δρουν ως μεσολαβητές
- αναστέλλει τη φλεγμονή στην αρθρίτιδα
—> αλλά δεν σταματά την πρόοδο της νόσου ούτε προκαλεί ύφεση
25
Explain how NSAIDs have analgesic properties
Η προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2) ευαισθητοποιεί τις νευρικές απολήξεις στη δράση:
- της βραδυκινίνης
- της ισταμίνης
- των άλλων χημικών μεσολαβητών που απελευθερώνονται τοπικά από τη φλεγμονώδη διεργασία
---> Μειώνοντας τη σύνθεση της PGE2, η ασπιρίνη και τα άλλα ΜΣΑΦ καταστέλλουν την αίσθηση του πόνου
Τα σαλικυλικά χρησιμοποιούνται κυρίως για την αντιμετώπιση του πόνου χαμηλής έως μέτριας έντασης.
---> Τα ΜΣΑΦ είναι ανώτερα από τα οπιοειδή στην αντιμετώπιση του πόνου που οφείλεται σε φλεγμονή
---> Συνδυασμοί οπιοειδών και ΜΣΑΦ είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία του πόνου επί κακοήθειας
26
Explain how NSAIDs have antipyretic properties (what causes fevers / aspirin vs salicylic acid )
Ο πυρετός προκύπτει όταν το σημείο διέγερσης του θερμορρυθμιστικού κέντρου αυξάνεται
---> Μπορεί να προκληθεί από τη σύνθεση PGE2
---> Η PGE2 διεγείρεται όταν μια ενδογενής ουσία που προκαλεί πυρετό (pyrogen) απελευθερώνεται από τα κύτταρα τα οποία έχουν ενεργοποιηθεί από μόλυνση, κακοήθεια ή φλεγμονή
- Τα σαλικυλικά μειώνουν τη θερμοκρασία του σώματος σε ασθενείς με πυρετό, εμποδίζοντας τη σύνθεση και απελευθέρωση της PGE2
- Η ασπιρίνη επανατοποθετεί τον «θερμοστάτη» στο φυσιολογικό και χαμηλώνει τη θερμοκρασία του σώματος, αυξάνοντας την αποβολή θερμότητας, αποτέλεσμα περιφερικής αγγειοδιαστολής και εφίδρωσης.
---> δεν έχει καμία δράση στη φυσιολογική θερμοκρασία του σώματος
27
what do prostaglandins usually do in the GI
- προστακυκλίνη (PGI2) ---> αναστέλλει την έκκριση γαστρικού οξέος
- PGE2 και PGF2α ---> διεγείρουν τη σύνθεση προστατευτικής βλέννης τόσο στο στομάχι όσο και στο λεπτό έντερο
28
How does aspirin affect the usual prostaglandin effect in the GI
Με την ασπιρίνη:
- οι προσταγλανδίνες και οι προστακυκλίνες δεν συντίθενται
- causing αυξημένη έκκριση γαστρικού οξέος
- ελαττωμένη παραγωγή βλέννης
---> μπορεί να προκαλέσει επιγαστρική δυσφορία ή και αιμορραγία
- Με συνηθισμένες δόσεις ασπιρίνης
---> 3 - 8 ml αίματος μπορούν να χαθούν στα κόπρανα την ημέρα
29
What drugs can be given if damage is caused by aspirin in the GI
- PGE1 παράγωγο (μισοπροστόλη)
- ο αναστολέας αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη)
- τα Η2-αντιισταμινικά
---> μειώνουν τον κίνδυνο γαστρικού έλκους
---> χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του γαστρικού έλκους που προκαλείται από τα ΜΣΑΦ
30
Describe the effect of aspirin and other NSAIDs on αιμοπετάλια
Η ΤΧΑ2 ενισχύει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, ενώ η PGI2 τη μειώνει
Small doses of aspirin μπορούν να αναστείλουν μη αντιστρεπτά την παραγωγή θρομβοξάνης σε αιμοπετάλια
- Τα αιμοπετάλια δεν έχουν πυρήνα
---> δεν μπορούν να συνθέσουν νέο ένζυμο
---> η έλλειψη θρομβοξάνης επιμένει όσο διαρκεί η ζωή του αιμοπεταλίου (3 -7 days)
- Τα ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν πυρήνα και μπορούν να παράγουν νέα κυκλοοξυγενάση
- Αποτέλεσμα της μείωσης της ΤΧΑ2 είναι η μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων
---> το πρώτο βήμα στον σχηματισμό θρόμβου
---> δημιουργώντας αντιπηκτική δράση με παρατεταμένο χρόνο ροής
31
Describe the effect of aspirin in the νεφρό
- Οι προσταγλανδίνες είναι υπεύθυνες για τη διατήρηση της νεφρικής ροής αίματος ---> ειδικά όταν υπάρχουν αγγειοσυσπαστικά φάρμακα
- μειωμένη σύνθεση προσταγλανδινών (PGE2 και PGI2) με την αναστολή COX μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση νατρίου και νερού
---> προκαλέσει οίδημα και υπερκαλιαιμία σε μερικούς ασθενείς
---> γιατί επικρατεί η σύσπαση
32
Summarize all the therapeutic uses of aspirin + other NSAIDs
1. Αντιπυρετικά και αναλγητικά:
- χρησιμοποιούνται ως αντιπυρετικά και αναλγητικά
- στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας
- του ρευματικού πυρετού
- της ουρικής αρθρίτιδας
- καταστάσεις που απαιτούν αναλγησία (κεφαλαλγία, αρθραλγία και μυαλγία)
2. Εξωτερικές εφαρμογές:
- Το σαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται τοπικά για τη θεραπεία επιδερμόφυτων (εξάνθημα που προκαλείται από μύκητες)
- Το μεθυλοσαλικυλικό (methyl salicylate) χρησιμοποιείται εξωτερικά ως αντιερεθιστικό του δέρματος σε αλοιφές
3. Καρδιαγγειακές εφαρμογές:
- Χαμηλές δόσεις ασπιρίνης χρησιμοποιούνται προφυλακτικά, για να μειώσουν
---> την επίπτωση παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου
---> ασταθούς στηθάγχης
---> την επίπτωση της θρόμβωσης της στεφανιαίας αρτηρίας
- Η ασπιρίνη διευκολύνει τη σύγκλειση του ανοικτού βοτάλειου πόρου (ductus arteriolous) ---> PGE2 είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση ανοικτού του βοτάλειου πόρου
33
Explain how different dosage of salicylates affect their therapeutic effect + give specific example for aspirin
a) Σε χαμηλές δόσεις ---> αναλγητική δράση
b) Μόνο σε ψηλότερες δόσεις ---> αντιφλεγμονώδες δράσεις
Δισκία ασπιρίνης των 325 mg
- χορηγούμενα 4x/day παρέχουν αναλγησία
---> 12 έως 20 δισκία την ημέρα παρέχουν και αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση
- Χαμηλές δόσεις ασπιρίνης (160 mg μέρα παρά μέρα)
---> μειώνουν την επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου
---> μειώνουν τη θνητότητα στους ασθενείς μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου
Σε δόση 160 με 325 mg/ημέρα
- φαίνεται να είναι ευεργετική στην πρόληψη του πρώτου εμφράγματος του μυοκαρδίου, τουλάχιστον σε άνδρες μετά την ηλικία των 50 ετών
- συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση ασπιρίνης σε ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις στεφανιαίας νόσου.
34
List side effects of salicylates (aspirin mainly)
1. Γαστρεντερικό:
a) επιγαστρική δυσφορία
b) ναυτία και έμετος
c) Μικροσκοπική αιμορραγία από το γαστρεντερικό σχεδόν σε όλους τους ασθενείς που θεραπεύονται με σαλικυλικά
---> Η ασπιρίνη πρέπει να λαμβάνεται με τροφή και μεγάλες ποσότητες υγρών, για να ελαττώνονται οι γαστρεντερικές ενοχλήσεις
---> Εναλλακτικά, μπορεί να λαμβάνεται συγχρόνως η μισοπροστόλη
2. Αίμα:
- αναστολή συσσώρευσης των αιμοπεταλίων
- παράταση του χρόνου πήξης λόγω αναστολής COX
---> ασπιρίνη δε θα έπρεπε να λαμβάνεται τουλάχιστο 1 εβδομάδα πριν από την εγχείρηση
--> Όταν χορηγούνται σαλικυλικά, τα αντιπηκτικά μπορεί να χρειάζεται να χορηγούνται σε μειωμένη δόση
3. Αναπνοή:
- Σε τοξικές δόσεις, τα σαλικυλικά προκαλούν καταστολή του αναπνευστικού.
4. Μεταβολικές δοκιμασίες:
- Μεγάλες δόσεις σαλικυλικών αποσυντονίζουν την φωσφορυλική οξείδωση (Oxidative Phosphorylation)
- Η ενέργεια που συνήθως χρησιμοποιείται για την δημιουργία ATP χάνεται ως θερμότητα
---> αυτό εξηγεί την υπερθερμία που δημιουργείται από τα σαλικυλικά όταν είναι σε τοξικές δόσεις
5. Σύνδρομο Reye:
- Η ασπιρίνη που χορηγείται σε ιογενείς λοιμώξεις έχει συνδεθεί με αυξημένη επίπτωση του συνδρόμου Reye
---> συχνά θανατηφόρος
---> κεραυνοβόλος ηπατίτιδα με εγκεφαλικό οίδημα
- Παρουσιάζεται ειδικά στα παιδιά
---> στα οποία επομένως πρέπει να δίνεται ακεταμινοφαίνη αντί για ασπιρίνη, όταν απαιτείται αγωγή
35
What is ήπια poisoning from salicylates called? describe it + therapy
= σαλικυλισμός
- ναυτία / έμετο
- υπεραερισμό
- κεφαλαλγία
- ζάλη
θεραπεία σαλικυλισμού
---> συμπτωματική θεραπεία
36
Describe more serious poisoning / toxicity from salicylates (how and who is susceptible / symptoms / therapy)
Σε μεγάλες δόσεις σαλικυλικών:
---> μπορεί να προκληθεί σοβαρή δηλητηρίαση
---> παιδιά είναι ιδιαίτερα επιρρεπή στη δηλητηρίαση με σαλικυλικά
Συμπτώματα:
- same as mild poisoning
- ανησυχία
- παραλήρημα
- παραισθήσεις
- σπασμούς
- κώμα
- αναπνευστική και μεταβολική οξέωση
- θάνατο από αναπνευστική ανεπάρκεια
Therapy:
- IV χορήγηση υγρών
- κάθαρση (αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση)
- συχνή μέτρηση και διόρθωση της οξεοβασικής ισορροπίας και των ηλεκτρολυτών
37
Describe the Παράγωγα του προπιονικού οξέος NSAIDs (effect / uses / mechanism / side effects)
Effect:
1. αντιφλεγμονώδη
2. αναλγητική
3. αντιπυρετική δράση
Therapeutic use
- Ευρεία αποδοχή στη χρόνια θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της οστεοαρθρίτιδας
- γαστρεντερικές δράσεις τους είναι γενικά λιγότερο έντονες από αυτές της ασπιρίνης
Mechanism
- Αντιστρεπτοί αναστολείς της κυκλοοξυγονάσης
- Αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών
- αλλά όχι των λευκοτριενίων
Side effects are mainly ΓΕ
---> ποικίλουν δυσπεψία μέχρι και αιμορραγία
38
Describe Παράγωγα οξικού οξέος NSAIDs
1. Αντιφλεγμονώδη
2. αναλγητική
3. αντιπυρετική δράση
---> Αναστέλλουν αντιστρεπτά την κυκλοοξυγενάση.
---> Δεν χρησιμοποιούνται για την πτώση του πυρετού
39
Name and describe a specific example of παράγωγα οξικού οξέος
Ινδομεθακίνη
= ισχυρός αντιφλεγμονώδης παράγοντας
Issues
---> η τοξικότητά της περιορίζει τη χρήση της στην αντιμετώπιση της οξείας ουρικής αρθρίτιδας, της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας και της οστεοαρθρίτιδας του ισχίου
40
Describe Παράγωγα οξικάμης (uses / mechanism)
Uses
- ρευματοειδή αρθρίτιδα
- την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
- την οστεοαρθρίτιδα
Mechanism
---> in small dosages they can be COX2 selective
---> when dosage increases it becomes non-specific to both COX1 and COX2
41
describe Φαιναμάτες NSAIDs
- Δεν υπερέχουν των άλλων ΜΣΑΦ ως αντιφλεγμονώδη φάρμακα
- Side effect is διάρροια
---> μπορεί να είναι σοβαρές και να συνδέονται με φλεγμονή του εντέρου
42
Describe Δικλοφενάκη (mechanism / use / strength)
= Αναστολέας της κυκλοοξυγονάσης
Use ---> μακροχρόνια θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της οστεοαρθρίτιδας και της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας
Strength
---> Πιο ισχυρή από την ινδομεθακίνη
---> συσσωρεύεται στο αρθρικό υγρό
43
Explain why Cox-2 εκλεκτικά NSAIDs were made + how they differ to the general NSAIDs
Η θέση σύνδεσης υποστρώματος της COX-1 διαφέρει από αυτήν της COX-2
---> Δομικές διαφορές COX-1 / COX-2 επέτρεψαν την ανάπτυξη εκλεκτικών αναστολέων της COX-2
---> Διαφέρουν από τα παραδοσιακά ΜΣΑΦ που αναστέλλουν τόσο την COX-1 όσο και την COX-2
Difference / similarities:
- Παρουσιάζουν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικής αιμορραγίας
- Δεν έχουν δράση στα αιμοπετάλια
- Όπως και τα παραδοσιακά ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσουν νεφρική ανεπάρκεια και να αυξήσουν τον κίνδυνο υπέρτασης
Use ---> Ασθενείς που απαιτούν χρόνια χρήση ΜΣΑΦ και βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο γαστρεντερικής τοξικότητας από ΜΣΑΦ, οι COX-2 αναστολείς είναι μια λογική επιλογή.
44
Name and describe a COX-2 selective NSAID (mechanism / vs aspirin / uses)
Σελεκοξίμπη (celecoxib)
Mechanism
- πιο εκλεκτική για την αναστολή της COX-2 > COX-1
- Στις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται in vivo, η σελεκοξίμπη δεν εμποδίζει την COX-1
Compare to aspirin:
- Σε αντίθεση με την αναστολή της COX-1 από την ασπιρίνη (που είναι ταχύτατη και μη αντιστρεπτή), η αναστολή της COX-2 είναι χρονοεξαρτώμενη και αντιστρεπτή
- δεν αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων
Uses
- θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας
- ρευματοειδούς αρθρίτιδας
45
List side effects + contraindication + interactions of celecoxib
Side effect
- Κοιλιακό άλγος
- διάρροια και δυσπεψία
- νεφροτοξικότητα (same as other NSAIDs)
Contraindication
- ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
- βαριά καρδιοπάθεια ή/και ηπατική ανεπάρκεια
Interactions
- Έχει την ιδιότητα να αναστέλλει το CYP2D6
---> μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων ορισμένων β-αναστολέων, αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωσικών φαρμάκων
46
Describe acetimophen (mechanism / side effects / therapeutic uses)
Mechanism + pharmacological effect
- small or καθόλου αντιφλεγμονώδη δράση
- αναστέλλει τη σύνθεση προσταγλανδινών στο ΚΝΣ
---> εξηγεί την αντιπυρετική και αναλγητική τους δράση
- Έχει μικρότερη δράση στην κυκλοοξυγονάση των περιφερικών ιστών ---> έχει ασθενή αντιφλεγμονώδης δράση
- δεν επηρεάζει τη λειτουργία των αιμοπεταλίων
- ούτε αυξάνει το χρόνο πήξεως του αίματος
Sid effects ---> έχει πολλές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες της aspirin
Therapeutic uses:
- υποκατάστατο για την αναλγητική και αντιπυρετική δράση της ασπιρίνης σε μερικούς ασθενείς με γαστρικά ενοχλήματα
- αναλγητικό-αντιπυρετικό εκλογής για τα παιδιά με ιογενείς λοιμώξεις
47
Describe the metabolism of acetimophen (Panadol)
- Ένα μέρος της υδροξυλιώνεται για να σχηματίσει Ν-ακετυλ-βενζοκινονεϊμίνη
---> πολύ δραστικό
---> πιθανώς επικίνδυνο μεταβολίτη που αντιδρά με τις σουλφυδρυλικές ομάδες
- Σε φυσιολογικές δόσεις, η Ν-ακετυλβενζοκινονεϊμίνη αντιδρά με τη σουλφυδρυλική ομάδα της γλουταθειόνης ---> σχηματίζοντας μία μη τοξική ουσία
48
In normal dosage, Panadol doesn't have side effects. What side effect occurs at large dosage
Η διαθέσιμη γλουταθειόνη του ήπατος εξαντλείται και η Ν-ακετυλβενζοκινονεϊμίνη αντιδρά με τις σουλφυδρυλικές ομάδες των ηπατικών πρωτεϊνών
---> σχηματίζοντας σταθερούς δεσμούς
---> μπορεί να δημιουργήσει ηπατική νέκρωση (σοβαρή)
49
What are the 2 categories of drugs used for rheumatoid arthritis
1. Τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (DMARD)
2. Βραδέως δρώντα αντιρρευματικά φάρμακα (SAARD)
50
What is rheumatoid arthritis
= autoimmune disease that causes inflammation between the joints within the synovial fluid
51
Describe some characteristics of DMARD
- μετριάζουν ή να αποτρέπουν τις αρθρικές βλάβες.
- χρησιμοποιούνται ειδικά σε περιπτώσεις που η φλεγμονή δεν ανταποκρίνεται σε αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης.
- Επιβραδύνουν την πορεία της νόσου
---> μπορούν να εμποδίσουν την περαιτέρω καταστροφή των αρθρώσεων
- Έχουν αργή έναρξη δράσης
---> μερικές φορές χρειάζονται 3-4 months
52
What is the most common therapeutic plan for someone with rheumatoid arthritis
Κανένα DMARD δεν είναι αποτελεσματικό και ασφαλές σε όλους τους ασθενείς
1. Η τροποποιητική θεραπεία ξεκινά με φάρμακα όπως μεθοτρεξάτη
2. Αν δεν υπάρχει ανταπόκριση
---> χρησιμοποιούνται νεότερα DMARD (θεραπευτικά αντισώματα) όπως ινφλιξιμάμπη
3. Στις περισσότερες περιπτώσεις, συνδυάζεται η μεθοτρεξάτη με ένα ή περισσότερα τροποποιητικά φάρμακα.
53
Describe Μεθοτρεξάτη (methotrexate, ΜΤΧ) (administration / use / mechanism / side effects)
Administration:
- Χορηγούμενη μόνη ή σε θεραπεία συνδυασμού
- Οι δόσεις για την ΡΑ είναι πολύ χαμηλότερες από εκείνες που χρειάζονται για τη χημειοθεραπεία του καρκίνου.
Use
- καθιερωμένη θεραπεία ασθενών με βαριά ρευματοειδή, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται στα ΜΣΑΦ
Mechanism
- Είναι αντιμεταβολίτης (ανοσοκατασταλτικό)
---> σε αυτό μπορεί να οφείλεται η αποτελεσματικότητά της στην αρθρίτιδα (αυτοάνοση)
- Επηρεάζει τα λεμφοκύτταρα και τα Τ κύτταρα
- Διαιωνίζουν την φλεγμονή.
Side effects ---> ελαχιστοποιούνται since dosage is small
54
Name another category of drugs for rheumatoid
Αντικυτταροκινικές ( = φαρμακευτικοί ανταγωνιστές)
Against
---> Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)
---> παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNF-α) προφλεγμονώδεις κυταροκίνες που εμπλέκονται στην παθογένεση της ΡΑ
55
Explain what TNF-α has to do with rheumatoid
- TNF-α στη ΡΑ εκκρίνεται από τα μακροφάγα
- διεγείρει τα υμενικά κύτταρα να πολλαπλασιαστούν και να συνθέσουν κολλαγονάση
---> Προκαλεί την αποδόμηση του χόνδρου
---> προάγει την οστική απορρόφηση
---> αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεογλυκανών
56
what are the 2 subcategories of anti-TNF
Anti-TNF φάρμακα
Ενέσιμα, αντισώματα
57
What are some contraindications for Anti-TNF
- Ιστορικό λανθάνουσας φυματίωσης εκτός αν/μέχρι να έχει ολοκληρωθεί επαρκής προφυλακτική θεραπεία
- Ενεργές οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις
- Ενεργές ή ύποπτες κακοήθειες.
- με μέτρια ή σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
- Ιστορικό απομυελινωτικής νόσου
58
Name and describe some side effects for anti-TNF
Common:
- Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
---> τείνουν να χάνουν την πάροδο του χρόνου και με τη χρήση
Severe:
- αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων!
- Προβληματικές: mTB και άλλοι ενδοκυτταρικοί οργανισμοί για τους οποίους ο TNF είναι απαραίτητος για τον έλεγχό τους
---> Πριν την έναρξη της θεραπείας με αντι-TNF όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για ενεργό και μη ενεργό («λανθάνουσα») φυματίωση
---> Αυξημένος κίνδυνος κακοήθειας: αμφιλεγόμενος
59
Name and describe an anti-TNF drug (mechanism / uses / side effects / combo)
Ινφλιξιμάμπη (infliximab)
Mechanism
- Χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα.
- Δεσμεύει τον TNF-α ---> εξουδετερώνοντας την κυτταροκίνη
Uses
- Για ΡΑ
- νόσο του Crohn
---> Αναστέλλει την εξέλιξη της δομικής βλάβης.
---> Συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη
Ανεπιθύμητες ενέργειες
---> λοιμώξεις που οδηγούν σε πνευμονία
60
name another interleukin that is linked to rheumatoid + what it does in the body
Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) = Κυτοκίνη με πλειοτροπικά αποτελέσματα
- Εκκρίνεται από ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα και μακροφάγα.
- Ενεργοποιεί φλεγμονώδη απόκριση οξείας φάσης
---> πυρετός, πρωτεΐνες οξείας φάσης, άμυνα ξενιστή έναντι παθογόνων, επιτήρηση όγκων
- Βασική έκκριση IL-6 απαιτείται επίσης για φυσιολογικές ομοιοστατικές λειτουργίες
---> αιμοποίηση, αναγεννητικές διεργασίες, νευρική ανάπτυξη, λειτουργίες στο συκώτι
61
Another category of drugs used for rheumatoid are μικρά μόρια. Describe it and name one drug
- p.o.
- Μη βιολογικά
- Μικρά μόρια
Example
---> Apremilast = Phosphodiesterase 4 inhibitor
---> used for Psoriatic Arthritis
62
Describe apremilast (mechanism / indications / side effects)
Mechanism
- Αναστέλλει τη δράση της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4)
---> ενζύμου που συμβάλλει στην ενεργοποίηση της παραγωγής κυτοκινών
---> που συμμετέχουν στη διαδικασία δημιουργίας φλεγμονής + σε άλλες διαδικασίες που προκαλούν την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα
- Μειώνει τα επίπεδα των εν λόγω κυτοκινών στον οργανισμό
---> μειώνει τη φλεγμονή και άλλα συμπτώματα της ψωρίασης και της ψωριασικής αρθρίτιδας
Indications:
- Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με DMARDs
---> για τη θεραπεία ψωριασικής αρθρίτιδας (ΨΑ) σε ενήλικες οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD
- Για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής χρόνιας ψωρίασης σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν ή έχουν κάποια αντένδειξη σε άλλη συστημική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μεθοτρεξάτης.
Sid effects:
- Πιο συχνές διαταραχές του γαστρεντερικού
---> συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας
---> της ναυτίας (ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας)
- Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
- κεφαλαλγία
- κεφαλαλγία τάσεως
---> overall the side effects θεωρήθηκαν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας
63
Describe what ουρικής αρθρίτιδας is
- Μεταβολική διαταραχή
- Χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος στο αίμα (υπερουριχαιμία)
- Cause ---> υπερπαραγωγή ουρικού οξέος
Αποτέλεσμα
---> εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού νατρίου στους ιστούς, ειδικά στους νεφρούς και στις αρθρώσεις.
---> Η εναπόθεση κρυστάλλων δημιουργεί φλεγμονή
64
what is the Θεραπευτικές στρατηγικές for ουρικής αρθρίτιδας
Περιλαμβάνουν ελάττωση του επιπέδου του ουρικού οξέος κάτω από το επίπεδο κορεσμού, εμποδίζοντας την εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού.
Αυτό μπορεί να επιτευχθεί:
1. επεμβαίνοντας στη σύνθεση του ουρικού οξέος με αλλοπουρινόλη
2. αυξάνοντας την έκκριση ουρικού οξέος
3. αναστέλλοντας την είσοδο λευκοκυττάρων στην προσβεβλημένη άρθρωση
4. χορηγώντας ΜΣΑΦ
65
what are the specific causes for οξείας ουρικής αρθρίτιδας + category of drugs that can help
- Προκαλείται από υπερβολική κατανάλωση αλκοολ ή
- Δίαιτα πλούσια σε πουρίνες
---> can use NSAIDs για μείωση πόνου και φλεγμονής
66
what are the specific causes for χρόνιας ουρικής αρθρίτιδας
1. γενετική ανωμαλία (αυξημένο ρυθμό σύνθεσης πουρινών)
2. νεφρική ανεπάρκεια
3. υπερβολική σύνθεση ουρικού οξέος συνδεόμενη με χημειοθεραπεία για καρκίνο.
67
Give specific therapy strategies for χρόνιας ουρικής αρθρίτιδας
1. χρήση ουρικοζουρικών φαρμάκων
- αυξάνουν την αποβολή του ουρικού οξέος
- μειώνοντας έτσι τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα
- παράγοντες πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα με φυσιολογική νεφρική απέκκριση ουρικού οξέος.
2. Use αλλοπουρινόλης
- εκλεκτικός αναστολέας των τελευταίων σταδίων βιοσύνθεσης του ουρικού οξέος
- προτιμάται σε ασθενείς
---> με υπέρμετρη απέκκριση ουρικού οξέος
---> με ιστορικό λίθων ουρικού οξέος
---> με νεφρική ανεπάρκεια
68
Describe Allopurinol (type / mechanism)
= Ανάλογο της πουρίνης
Mechanism
- Μειώνει την παραγωγή ουρικού οξέος
- αναστέλλοντας συναγωνιστικά τα δύο τελευταία στάδια της βιοσύνθεσης ουρικού οξέος, τα οποία καταλύονται από την ξανθινο-οξειδάση
69
what classifies as Κεφαλαλγίες + how can we differentiate between them
1. ημικρανία
2. κεφαλαλγίες τάσεως (tension-type)
3. οι αθροιστικές κεφαλαλγίες
---> Η ημικρανία μπορεί συνήθως να διακριθεί από τις αθροιστικές κεφαλαλγίες και τις κεφαλαλγίες τάσεως από τα χαρακτηριστικά της
70
Describe the specific characteristics of the 3 types of κεφαλαλγιες
1. Ημικρανίες ---> παλλόμενος πόνος.
2. Αθροιστικές κεφαλαλγίες ---> βασανιστικός, οξύς, σταθερός πόνος
3. Κεφαλαλγίες τάσεως ---> αμβλύς πόνος με επίμονη, συσφιγκτική αίσθηση στο κεφάλι
71
Explain the general treatment plan for κεφαλαλγιες
- αποφυγή των παραγόντων ενεργοποίησής τους
---> eg αλκοόλ, τη σοκολάτα και το στρες
- τη χρήση θεραπειών εξάλειψης
---> για τις οξείες κεφαλαλγίες
---> προφυλακτική θεραπεία σε ασθενείς με συχνές ή σοβαρές ημικρανίες
72
Name and describe the 2 types of migraines
1. Ημικρανία χωρίς αύρα
- σοβαρή, ετερόπλευρη, παλλόμενη, σφύζουσα κεφαλαλγία
- 2 - 72hrs
- Συχνά επιδεινώνονται από τη σωματική δραστηριότητα
- συνοδεύονται από ναυτία, έμετο, φωτοφοβία (υπερευαισθησία στο φως) και φωνοφοβία (υπερευαισθησία στον ήχο).
2. Ημικρανία με αύρα
- προηγούνται της κεφαλαλγίας νευρολογικά συμπτώματα που ονομάζονται αύρες, οι οποίες μπορεί να είναι οπτικές ή αισθητικές
- Η κεφαλαλγία σε ημικρανίες με ή χωρίς αύρα είναι παρόμοια
- Οι γυναίκες έχουν 3x πιθανότητες από τους άνδρες για να αντιμετωπίσουν ημικρανία
73
Explain the biological difference between migraines with and without aura
a) Ημικρανία με αύρα
- Συμπτώματα λόγω καταστολής της νευρωνικής δραστηριότητας και υποαιμάτωσης σε περιοχές του εγκεφάλου.
- Η αγγειακή αλλοίωση συνοδεύεται από λειτουργικές μεταβολές
- Η υποαιμάτωση επιμένει τόσο κατά τη διάρκεια της αύρας όσο και στη φάση της κεφαλαλγίας
b) Ημικρανία χωρίς αύρα
- δεν εμφανίζουν υποαιμάτωση
Both:
---> Το άλγος και των δύο τύπων της ημικρανίας μπορεί να οφείλεται σε εξωκρανιακή και ενδοκρανιακή αρτηριακή αγγειοδιαστολή
---> η οποία οδηγεί στην απελευθέρωση νευροδραστικών μορίων, όπως η ουσία Ρ, η νευροκινίνη Α
74
Give treatment strategies for acute migraines (specific and non-specific to migraines)
Μη ειδικές (συμπτωματικές):
- αναλγητικά ---> eg τα ΜΣΑΦ
- τα αντιεμετικά ---> για τον έλεγχο του εμέτου.
- Οπιοειδή ---> όταν οι άλλες θεραπείες μιας σοβαρής ημικρανικής κρίσης δεν είναι επιτυχείς
2. Ή ειδικές για την ημικρανία:
a) Τριπτάνες
b) Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (αγωνιστές των υποδοχέων 5-HT1)
---> ενεργοποίηση των 5-HT1 υποδοχέων οδηγεί είτε σε αγγειοσυστολή είτε στην αναστολή της απελευθέρωσης των φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων στο νεύρο το οποίο νευρώνει τα κρανιακά αιμοφόρα αγγεία
75
Describe Τριπτάνες (result / mechanism)
Result
---> Εξαλείφουν ή ελαττώνουν σημαντικά τη σοβαρότητα της ημικρανίας στο 70% περίπου των ασθενών.
Mechanism
---> Είναι αγωνιστές υποδοχέων της σεροτονίνης
---> οι οποίοι ενεργούν σε μια υποομάδα των υποδοχέων σεροτονίνης που βρίσκονται σε νεύρα που νευρώνουν το ενδοκρανιακό αγγειακό σύστημα.
76
Describe Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (mechanism)
Δεσμεύονται:
- στους 5-ΗΤ1 υποδοχείς
- α-υποδοχείς
- στους υποδοχείς ντοπαμίνης
---> Οι 5-ΗΤ1 υποδοχείς που βρίσκονται στα ενδοκρανιακά αιμοφόρα αγγεία είναι στόχοι που προκαλούν αγγειοσύσπαση με τη χρήση αυτών των παραγόντων.
---> Η ναυτία είναι μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια.
77
When is prophylaxis done for migraines
When migraines occur more than 2-3x a month and they are severe
78
List therapy strategies for migraine prophylaxis
1. β-αναστολείς
---> φάρμακα εκλογής για την προφύλαξη από την ημικρανία
2. Ο αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου
3. Αντιεπιληπτικά
4. Αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά)
---> δείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της ημικρανίας
---> Τα αντικαταθλιπτικά είναι ιδιαίτερα χρήσιμα για πρόληψη της ημικρανίας σε ασθενείς με συνυπάρχουσα κατάθλιψη.
79
Give the main therapy plan for cluster and tension headaches
1. Αναλγητικά
2. ΜΣΑΦ ---> ibuprofen
3. acetimophen
4. aspirin
---> Η ακεταμινοφαίνη ή/ και η ασπιρίνη μπορούν επίσης να συνδυαστούν με την καφεΐνη
